Vagus somatosensoriska framkallade potentialer och nära-infraröd spektroskopi vid tidig diagnos av demens (Vogel)

Med den ökande livslängden för vår befolkning ökar förekomsten av demenssyndrom. Den vanligaste orsaken till demens är Alzheimers sjukdom (AD), och den går fortfarande inte att bota. AD är således av ökande medicinsk, social och ekonomisk betydelse.

Intensivt vetenskapligt arbete under de senaste 30 åren har identifierat en rad olika faktorer som bidrar till patogenesen av AD. Dessa komplexa processer resulterar i specifika terapeutiska alternativ som för närvarande undersöks i kliniska prövningar. Oavsett den övervägda riskfaktorn eller den specifika terapeutiska interventionen, bör behandlingen påbörjas så tidigt i den överdrivna prekliniska processen av AD som möjligt eftersom det kan interferera med bildningen av amyloida plack eller neurofibriller. Speciellt neuroprotektiva ingrepp är effektivare ju mindre neuroner skadas irreversibelt. Därför bör en tidig diagnos av utvecklande eller begynnande AD vara av yttersta vikt. På samma sätt, i ljuset av terapeutiska alternativ som är specifika för AD, verkar dess differentialdiagnos från andra former av demens viktig.

Därför bör en ideal undersökningsmetod inte bara vara lätt att genomföra, kostnadseffektiv, repeterbar, icke-invasiv och utan obehag för patienter, utan den bör särskilt upptäcka tidiga stadier av sjukdomen och den bör om möjligt överväga utvecklingen av AD -specifika förändringar. Uppenbarligen uppfyller inte dagens rutinmässiga undersökningsmetoder för diagnos av AD eller MCI såsom magnetisk resonanstomografi, cerebrospinalvätskeanalys eller positronemissionstomografi alla dessa krav. I avsaknad av ett enda diagnostiskt test och inser behovet av att kombinera biomarkörer för att öka den diagnostiska noggrannheten finns det således fortfarande behov av metoder som kringgår alla dessa nackdelar.

Eftersom tidiga cellulära förändringar av sjukdomen förväntas påverka hjärnans funktion långt innan allvarliga morfologiska förändringar inträffar, bör dessa förändringar i första hand undersökas med hjälp av funktionell undersökning som kan utföras med neurokognitiva metoder såsom intensiv neuropsykologisk bedömning eller med elektrofysiologiska eller funktionella hjärnavbildningsmetoder.

Neuropsykologiskt betyg Tidigare studier undersökte den prediktiva validiteten av olika kognitiva mått för utveckling av AD såsom associativ inlärning, verbalt flyt och konstruktiv praxis. Som sådant verkar verbalt och icke-verbalt minne, visuellt-spatiala och exekutiva funktioner och verbal flyt med exekutiva komponent vara lämpade för att följa försämringen av kognition. Hos försökspersoner som senare utvecklar AD eller MCI jämfört med friska kontroller är sämre prestanda i episodiskt minne enligt (Försenat verbalt och visuellt minne och associativ inlärning) och i semantiskt verbalt flyt, känt för att vara karakteristiskt. En utökad neuropsykologisk testning för att mäta dessa kognitiva processer förefaller därför rimligt i synnerhet för att utvärdera ytterligare fördelar med andra diagnostiska metoder.

Vagus somatosensory evoked potentials (VSEP) Som vi vet idag har AD ett långt prekliniskt förlopp med ett spridningsmönster av specifik AD-patologi såsom neurofibrillära trassel i en enhetlig sekvens av förutsägbara steg. Många av dessa kärnor som är tidigt involverade i AD som Locus caeruleus, parabrachial nucleus eller Raphe nucleus deltar lika mycket i den X:e kranialnerven, Vagusnerven. Vårt laboratorium använde ett hypotesdrivet tillvägagångssätt för att utveckla en metod för funktionell bedömning av Vagus-relaterade kärnor i den nedre hjärnstammen, vilket resulterade i tekniken för somatosensoriskt framkallade potentialer hos Vagusnerven (VSEP). Denna metod riktar in sig på tillgängligheten av tidiga funktionsförändringar genom framkallade potentialer å ena sidan och den tidiga affektionen av specifika hjärnstamskärnor som omfattar Vagus-affenser under AD å andra sidan.

Metoden för VSEP drar fördel av transkutan stimulering av örongrenen av Vagusnerven (ABVN). Det antas vara den enda sensoriska delen av denna nerv som innerverar delarna av den yttre meatus akustiken vid tragus. Denna kutana gren visade sig få tillgång till Vagus-affenser via kärnan i den solitära trakten som också påverkas under AD.

Tekniken för VSEP är under tiden väl karakteriserad ur metodologisk synvinkel. Det finns många fynd som tyder på att observerade potentialer genereras på hjärnstamsnivå och kan detekteras så långt som till fältpotentialer i hårbotten utan några biverkningar. VSEP är reproducerbara och amplituder såväl som latenser ligger inom intervallet för motsvarande parametrar för akustiskt framkallade potentialer. Detaljerade undersökningar med funktionell magnetisk avbildning avslöjade ett kortikalt aktiveringsmönster vid ABVN-stimulering jämförbart med aktiveringsmönstret som svar på den konventionella invasiva stimuleringen av Vagus huvudgren. I ett efterföljande arbete visades till och med involvering av hjärnstammsaktivering som kunde relateras till stigande Vagus-nervprojektioner.

Som sådan föreslogs VSEP som ett möjligt sätt för tidig upptäckt av AD och mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI). VSEP-latenser i båda grupperna visades vara signifikant längre jämfört med friska kontroller. Ingen skillnad i VSEP-parametrar hittades hos patienter med vaskulär demens och allvarlig depression.

Nära-infraröd spektroskopi (NIRS) NIRS mäter förändringar i cerebral syresättning med hjälp av nära-infrarött ljus med hjälp av våglängder på 650-850 nm. Principen för NIRS är baserad på principen om neurovaskulär koppling som säger att regional neuronal aktivering av hjärnan leder till en ökning av metabolism och syresättning av hjärnvävnaden i den regionen som åtföljs av ett förhöjt regionalt cerebralt blodflöde. Detta leder i sin tur till en ökad syremättnad med förhöjda koncentrationer av syresatt hemoglobin och minskade koncentrationer av syrefattigt hemoglobin.

Under de senaste åren har funktionell NIRS (fNIRS) i allt högre grad använts för att mäta förändringar i syremättnad av kortikala områden under en mängd olika kognitiva uppgifter som till exempel verbalt flyttest och därmed för att upptäcka specifik kortikal aktivering inte bara i det visuella och motoriska system, men också i kortikala områden som är relevanta för kognitiva uppgifter såsom prefrontal och parietal cortex som förblir stabila och är replikerbara. I AD finns det en växande mängd litteratur som rapporterar avvikande fNIRS-aktiveringsmönster för en mängd olika uppgifter. Till exempel visade unga friska försökspersoner ett distinkt aktiveringsmönster av den prefrontala cortex under ett verbalt flyttest (VFT) som visade en vänster hemisfärisk lateralisering som minskade med åldern utan en nedgång i beteendeprestanda. Däremot visade försökspersoner med AD en sämre beteendeprestanda och en ännu allvarligare minskning av prefrontal aktivering samt en minskad vänsterlateralisering jämfört med en åldersjusterad frisk kontrollgrupp. Likaså visades det att fNIRS-aktiveringsmönstret i frontala och parietala cortexområden hos patienter med AD som utför linjeorienteringsparadigmet skiljer sig klart från friska kontroller.

Syfte med studien Sammanfattningsvis kan VSEP, fNIRS och neuropsykologisk rating skilja AD från friska kontroller. Ur teoretisk synpunkt bör dessa metoder till och med vara lämpade som ett medel för att upptäcka sjukdomen även i tidiga faser. Om de verkligen är lämpade som medel för detta ändamål ska undersökas i den här presenterade studien. Därför syftade vi till att testa det prediktiva värdet av dessa metoder vid tidig upptäckt av AD. I det här presenterade forskningsprojektet ska 600 ämnen som undersökts vid baslinjen med hjälp av VSEP, fNIRS och utökad neuropsykologisk, somatisk och laboratorieundersökning omprövas 3 och 6 år senare. Hypotesen som ska testas inom denna studie säger att försökspersoner som utvecklar AD eller MCI inom observationsperioden visar längre VSEP-latenser, ett annat fNIRS-syresättningsmönster och en lägre prestanda i neuropsykologisk klassificering under nivån av demens vid baslinjen än de som förblir kognitivt stabila.