Somatosensorisch evozierte Vaguspotentiale und Nahinfrarotspektroskopie in der Frühdiagnose von Demenz (Vogel)

Mit zunehmender Lebenserwartung unserer Bevölkerung nimmt die Prävalenz von Demenzsyndromen zu. Die häufigste Ursache für Demenz ist die Alzheimer-Krankheit (AD), und dennoch ist sie nicht heilbar. Daher ist AD von zunehmender medizinischer, sozialer und wirtschaftlicher Bedeutung.

Durch intensive wissenschaftliche Arbeit in den letzten 30 Jahren wurde eine Reihe verschiedener Faktoren identifiziert, die zur Pathogenese von AD beitragen. Aus diesen komplexen Prozessen ergeben sich spezifische Therapieoptionen, die derzeit in klinischen Studien untersucht werden. Unabhängig vom betrachteten Risikofaktor oder der spezifischen therapeutischen Intervention sollte die Behandlung so früh wie möglich im übermäßigen präklinischen Prozess der AD begonnen werden, da sie die Bildung von Amyloid-Plaques oder Neurofibrillen beeinträchtigen kann. Insbesondere neuroprotektive Interventionen sind umso wirksamer, je weniger Neuronen irreversibel geschädigt werden. Daher sollte eine frühzeitige Diagnose einer sich entwickelnden oder beginnenden AD von größter Bedeutung sein. Ebenso erscheint angesichts der für AD spezifischen Therapiemöglichkeiten die Differenzialdiagnose zu anderen Formen der Demenz wichtig.

Daher sollte eine ideale Untersuchungsmethode nicht nur einfach durchzuführen, kostengünstig, wiederholbar, nicht-invasiv und für den Patienten unbequem sein, sondern insbesondere frühe Krankheitsstadien erkennen und nach Möglichkeit die Entwicklung einer AD berücksichtigen -spezifische Änderungen. Offensichtlich erfüllen die heutigen routinemäßigen Untersuchungsmethoden in der Diagnostik von AD oder MCI wie Magnetresonanztomographie, Liquoranalyse oder Positronenemissionstomographie nicht alle diese Anforderungen. Da es keinen einzigen diagnostischen Test gibt und die Notwendigkeit erkannt wird, Biomarker zu kombinieren, um die diagnostische Genauigkeit zu erhöhen, besteht daher immer noch Bedarf an Methoden, die all diese Nachteile umgehen.

Da erwartet wird, dass frühe zelluläre Veränderungen der Erkrankung Auswirkungen auf die Gehirnfunktion haben, lange bevor schwerwiegende morphologische Veränderungen auftreten, sollten diese Veränderungen in erster Linie mithilfe funktioneller Untersuchungen untersucht werden, die mit neurokognitiven Methoden wie einer intensiven neuropsychologischen Bewertung oder mit elektrophysiologischen oder funktionellen Bildgebungsverfahren des Gehirns durchgeführt werden können.

Neuropsychologische Bewertung Frühere Studien untersuchten die prädiktive Validität verschiedener kognitiver Maßnahmen für die Entwicklung von AD wie assoziatives Lernen, verbale Sprachkompetenz und konstruktive Praxis. Daher scheinen das verbale und nonverbale Gedächtnis, die visuell-räumlichen und exekutiven Funktionen sowie die verbale Sprachkompetenz mit exekutiver Komponente geeignet zu sein, die Verschlechterung der Kognition zu verfolgen. Bei Probanden, die später AD oder MCI entwickeln, sind im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen bekanntermaßen schlechtere Leistungen im episodischen Gedächtnis (verzögertes verbales und visuelles Gedächtnis und assoziatives Lernen) und in der semantischen verbalen Sprachkompetenz charakteristisch. Eine erweiterte neuropsychologische Testung zur Messung dieser kognitiven Prozesse erscheint daher sinnvoll, insbesondere um den Zusatznutzen anderer diagnostischer Methoden zu bewerten.

Vagus-somatosensorisch evozierte Potenziale (VSEP) Wie wir heute wissen, hat AD einen langen präklinischen Verlauf mit einem sich ausbreitenden Muster spezifischer AD-Pathologien wie neurofibrillären Knäueln in einer einheitlichen Abfolge vorhersehbarer Schritte. Viele dieser Kerne, die früh an AD beteiligt sind, wie der Locus caeruleus, der parabrachiale Kern oder der Raphe-Kern, sind gleichermaßen an den Afferenzen des X. Hirnnervs, des Vagusnervs, beteiligt. Unser Labor nutzte einen hypothesengetriebenen Ansatz, um eine Methode zur funktionellen Beurteilung von Vagus-bezogenen Kernen im unteren Hirnstamm zu entwickeln, was zur Technik der somatosensorisch evozierten Potenziale des Vagusnervs (VSEP) führte. Diese Methode zielt einerseits auf die Zugänglichkeit früher funktioneller Veränderungen durch evozierte Potenziale und andererseits auf die frühzeitige Beeinflussung spezifischer Hirnstammkerne, die Vagusaffferenzen umfassen, im Verlauf der AD.

Die VSEP-Methode nutzt die transkutane Stimulation des aurikulären Astes des Vagusnervs (ABVN). Es wird angenommen, dass er der einzige sensorische Teil dieses Nervs ist, der Teile des äußeren Gehörgangs am Tragus innerviert. Es wurde gezeigt, dass dieser Hautast über den Solitaristrakt-Kern Zugang zu den Vagusaffferenzen erhält, der im Verlauf der AD ebenfalls betroffen ist.

Die Technik des VSEP ist mittlerweile aus methodischer Sicht gut charakterisiert. Es gibt zahlreiche Erkenntnisse, die darauf hindeuten, dass beobachtete Potenziale auf Hirnstammebene erzeugt werden und ohne Nebenwirkungen als Fernfeldpotenziale an der Kopfhaut nachgewiesen werden können. VSEP sind reproduzierbar und Amplituden sowie Latenzen liegen im Bereich entsprechender Parameter akustisch evozierter Potentiale. Detaillierte Untersuchungen mit funktioneller Magnetbildgebung ergaben ein kortikales Aktivierungsmuster bei ABVN-Stimulation, vergleichbar mit dem Aktivierungsmuster als Reaktion auf die konventionelle invasive Stimulation des Haupt-Vagus-Astes. In einer nachfolgenden Arbeit wurde sogar eine Beteiligung der Hirnstammaktivierung nachgewiesen, die mit aufsteigenden Vagusnervprojektionen zusammenhängen könnte.

Daher wurde VSEP als mögliches Mittel zur Früherkennung von AD und leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) vorgeschlagen. Es zeigte sich, dass die VSEP-Latenzen in beiden Gruppen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen deutlich länger waren. Bei Patienten mit vaskulärer Demenz und schwerer Depression wurde kein Unterschied in den VSEP-Parametern festgestellt.

Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) NIRS misst Veränderungen der zerebralen Sauerstoffversorgung mittels Nahinfrarotlicht mit Wellenlängen von 650–850 nm. Das Prinzip von NIRS basiert auf dem Prinzip der neurovaskulären Kopplung, das besagt, dass die regionale neuronale Aktivierung des Gehirns zu einer Steigerung des Stoffwechsels und der Sauerstoffversorgung des Gehirngewebes in dieser Region führt, was mit einer erhöhten regionalen zerebralen Durchblutung einhergeht. Dies wiederum führt zu einer erhöhten Sauerstoffsättigung mit erhöhten Konzentrationen an sauerstoffhaltigem Hämoglobin und verringerten Konzentrationen an sauerstoffarmem Hämoglobin.

In den letzten Jahren wurde funktionelles NIRS (fNIRS) zunehmend eingesetzt, um Veränderungen der Sauerstoffsättigung kortikaler Bereiche während einer Vielzahl kognitiver Aufgaben wie zum Beispiel verbalen Sprachkompetenztests zu messen und so spezifische kortikale Aktivierung nicht nur im visuellen und motorischen Bereich zu erkennen System, sondern auch in kortikalen Bereichen, die für kognitive Aufgaben relevant sind, wie dem präfrontalen und parietalen Kortex, die stabil bleiben und replizierbar sind. Bei AD gibt es eine wachsende Zahl an Literatur, die abweichende fNIRS-Aktivierungsmuster für eine Vielzahl von Aufgaben berichtet. Beispielsweise zeigten junge gesunde Probanden während eines Verbal-Fluency-Tests (VFT) ein deutliches Aktivierungsmuster des präfrontalen Kortex, das eine Lateralisierung der linken Hemisphäre zeigte, die mit zunehmendem Alter abnahm, ohne dass die Verhaltensleistung nachließ. Im Gegensatz dazu zeigten Probanden mit AD im Vergleich zu einer altersbereinigten gesunden Kontrollgruppe eine schlechtere Verhaltensleistung und einen noch stärkeren Rückgang der präfrontalen Aktivierung sowie eine verringerte linke Lateralisierung. Ebenso wurde gezeigt, dass sich das fNIRS-Aktivierungsmuster in frontalen und parietalen Kortexbereichen bei Probanden mit AD, die das Linienorientierungsparadigma anwenden, deutlich von gesunden Kontrollpersonen unterscheidet.

Ziel der Studie Zusammenfassend lässt sich sagen, dass VSEP, fNIRS und neuropsychologisches Rating in der Lage sind, AD von gesunden Kontrollpersonen zu unterscheiden. Aus theoretischer Sicht sollten diese Methoden sogar dazu geeignet sein, die Erkrankung auch in frühen Phasen zu erkennen. Ob sie als Mittel für diesen Zweck wirklich geeignet sind, soll in der hier vorgestellten Studie untersucht werden. Daher wollten wir den prädiktiven Wert dieser Methoden bei der Früherkennung von AD testen. Im hier vorgestellten Forschungsprojekt sollen 600 zu Studienbeginn mittels VSEP, fNIRS und erweiterter neuropsychologischer, somatischer und Laboruntersuchung untersuchte Probanden 3 und 6 Jahre später erneut untersucht werden. Die im Rahmen dieser Studie zu prüfende Hypothese besagt, dass Probanden, die innerhalb des Beobachtungszeitraums AD oder MCI entwickeln, längere VSEP-Latenzen, ein anderes fNIRS-Oxygenierungsmuster und eine geringere Leistung bei der neuropsychologischen Bewertung unterhalb des Demenzniveaus zu Studienbeginn aufweisen als Probanden, die kognitiv stabil bleiben.