Vagus somatosensorisch opgeroepen potentieel en nabij-infraroodspectroscopie bij de vroege diagnose van dementie (Vogel)

Met de toenemende levensduur van onze bevolking neemt de prevalentie van dementiesyndromen toe. De meest voorkomende oorzaak van dementie is de ziekte van Alzheimer (AD), en toch is het niet te genezen. AD is dus van toenemend medisch, sociaal en economisch belang.

Intensief wetenschappelijk werk in de afgelopen 30 jaar heeft een aantal verschillende factoren geïdentificeerd die bijdragen aan de pathogenese van AD. Deze complexe processen resulteren in specifieke therapeutische opties die momenteel in klinische onderzoeken worden onderzocht. Ongeacht de beschouwde risicofactor of de specifieke therapeutische interventie, moet de behandeling zo vroeg mogelijk in het buitensporige preklinische proces van AD worden gestart, aangezien dit de vorming van amyloïde plaques of neurofibrillen kan verstoren. Vooral neuroprotectieve interventies zijn effectiever naarmate er minder neuronen onomkeerbaar worden beschadigd. Daarom zou een vroege diagnose van zich ontwikkelende of beginnende AD van het allergrootste belang moeten zijn. Evenzo lijkt, in het licht van therapeutische opties die specifiek zijn voor AD, de differentiële diagnose van andere vormen van dementie belangrijk.

Daarom moet een ideale onderzoeksmethode niet alleen eenvoudig uit te voeren, kosteneffectief, herhaalbaar, niet-invasief en zonder ongemak voor de patiënt zijn, maar vooral vroege stadia van de ziekte opsporen en, indien mogelijk, de ontwikkeling van AD overwegen. - specifieke veranderingen. Het is duidelijk dat de huidige routinematige onderzoeksmethoden bij de diagnose van AD of MCI, zoals magnetische resonantie beeldvorming, cerebrospinale vloeistofanalyse of positronemissietomografie, niet aan al deze eisen voldoen. Dus, bij gebrek aan een enkele diagnostische test en het besef van de noodzaak om biomarkers te combineren om de diagnostische nauwkeurigheid te vergroten, is er nog steeds behoefte aan methoden die al die nadelen omzeilen.

Aangezien verwacht wordt dat vroege cellulaire veranderingen van de ziekte de hersenfunctie beïnvloeden lang voordat er ernstige morfologische veranderingen optreden, moeten deze veranderingen in de eerste plaats worden onderzocht met behulp van functioneel onderzoek dat kan worden uitgevoerd met neurocognitieve methoden zoals intensieve neuropsychologische beoordeling of met elektrofysiologische of functionele beeldvormingsmethoden van de hersenen.

Neuropsychologische beoordeling Eerdere studies onderzochten de voorspellende waarde van verschillende cognitieve maatstaven voor de ontwikkeling van AD, zoals associatief leren, verbale vloeiendheid en constructieve praxis. Als zodanig lijken verbaal en non-verbaal geheugen, visueel-ruimtelijke en executieve functies en verbale vloeiendheid met executieve component geschikt om de verslechtering van de cognitie te volgen. Bij proefpersonen die later AD of MCI ontwikkelen in vergelijking met gezonde controles, is bekend dat slechtere prestaties in episodisch geheugen volgens (Delayed Verbal and Visual Memory und Associative Learning) en in semantische verbale vloeiendheid kenmerkend zijn. Een uitgebreid neuropsychologisch onderzoek om deze cognitieve processen te meten lijkt dus redelijk, met name om het extra voordeel van andere diagnostische methoden te evalueren.

Vagus somatosensorische evoked potentials (VSEP) Zoals we tegenwoordig weten, heeft AD een lang preklinisch verloop met een zich verspreidend patroon van specifieke AD-pathologie zoals neurofibrillaire tangles in een uniforme opeenvolging van voorspelbare stappen. Veel van deze kernen die vroeg betrokken zijn bij AD, zoals de Locus caeruleus, parabrachiale kern of Raphe-kernen, nemen in gelijke mate deel aan de aandoeningen van de Xe hersenzenuw, de Nervus Vagus. Ons laboratorium gebruikte een hypothesegestuurde benadering om een ​​methode te ontwikkelen voor de functionele beoordeling van vagus-gerelateerde kernen in de onderste hersenstam, wat resulteerde in de techniek van somatosensorische evoked potentials van de nervus vagus (VSEP). Deze methode richt zich enerzijds op de toegankelijkheid van vroege functionele veranderingen door evoked potentials en anderzijds op de vroege aantasting van specifieke hersenstamkernen die Vagus-aandoeningen omvatten in de loop van AD.

De methode van VSEP maakt gebruik van de transcutane stimulatie van de auriculaire tak van de nervus vagus (ABVN). Aangenomen wordt dat dit het enige sensorische deel van deze zenuw is dat delen van de buitenste gehoorgang bij de tragus innerveert. Deze huidtak bleek toegang te krijgen tot Vagus-aandoeningen via de nucleus van het solitair kanaal, die ook in de loop van AD wordt aangetast.

De techniek van VSEP is inmiddels methodologisch goed gekarakteriseerd. Er zijn talloze bevindingen die suggereren dat waargenomen potentialen worden gegenereerd op hersenstamniveau en zonder bijwerkingen kunnen worden gedetecteerd als verre veldpotentialen op de hoofdhuid. VSEP zijn reproduceerbaar en zowel amplitudes als latenties liggen in het bereik van overeenkomstige parameters van akoestisch opgewekte potentialen. Gedetailleerd onderzoek met functionele magnetische beeldvorming onthulde een corticaal activeringspatroon na ABVN-stimulatie vergelijkbaar met het activeringspatroon als reactie op de conventionele invasieve stimulatie van de belangrijkste Vagus-tak. In een volgend werk werd zelfs betrokkenheid van hersenstamactivatie aangetoond die verband zou kunnen houden met stijgende nervus vagusprojecties.

Als zodanig werd VSEP voorgesteld als een mogelijk middel voor de vroege detectie van AD en milde cognitieve stoornissen (MCI). VSEP-latenties in beide groepen bleken significant langer te zijn in vergelijking met gezonde controles. Er werd geen verschil in VSEP-parameters gevonden bij patiënten met vasculaire dementie en ernstige depressie.

Nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) NIRS meet veranderingen in cerebrale oxygenatie door middel van nabij-infrarood licht met golflengten van 650-850 nm. Het principe van NIRS is gebaseerd op het principe van neurovasculaire koppeling, dat stelt dat regionale neuronale activering van de hersenen leidt tot een toename van het metabolisme en de oxygenatie van hersenweefsel in dat gebied, wat gepaard gaat met een verhoogde regionale cerebrale doorbloeding. Dit leidt op zijn beurt tot een verhoogde zuurstofverzadiging met verhoogde concentraties van geoxygeneerd hemoglobine en verlaagde concentraties van gedeoxygeneerd hemoglobine.

In de afgelopen jaren werd functionele NIRS (fNIRS) steeds vaker toegepast om veranderingen in de zuurstofsaturatie van corticale gebieden te meten tijdens een verscheidenheid aan cognitieve taken, zoals bijvoorbeeld verbale fluency-test, en zo om specifieke corticale activatie te detecteren, niet alleen in het visuele en het motorische. systeem, maar ook in corticale gebieden die relevant zijn voor cognitieve taken zoals prefrontale en pariëtale cortex die stabiel blijven en repliceerbaar zijn. In AD is er een groeiende hoeveelheid literatuur die afwijkende fNIRS-activeringspatronen rapporteert voor een verscheidenheid aan taken. Jonge gezonde proefpersonen vertoonden bijvoorbeeld een duidelijk activeringspatroon van de prefrontale cortex tijdens een verbale vloeiendheidstest (VFT), die een lateralisatie van de linkerhersenhelft aantoonde die afnam met de leeftijd zonder een afname van de gedragsprestaties. Daarentegen vertoonden proefpersonen met AD een slechtere gedragsprestatie en een zelfs nog sterkere afname van prefrontale activatie evenals een verminderde linker lateralisatie in vergelijking met een voor leeftijd gecorrigeerde gezonde controlegroep. Evenzo werd aangetoond dat het fNIRS-activeringspatroon in frontale en pariëtale cortexgebieden bij proefpersonen met AD die het lijnoriëntatieparadigma uitvoeren duidelijk verschilt van gezonde controles.

Doel van de studie Samenvattend kunnen VSEP, fNIRS en neuropsychologische beoordeling AD onderscheiden van gezonde controles. Theoretisch zouden deze methoden zelfs geschikt moeten zijn om de ziekte ook in een vroeg stadium op te sporen. Of ze echt geschikt zijn als middel voor dat doel, moet in de hier gepresenteerde studie worden onderzocht. Daarom hebben we ons gericht op het testen van de voorspellende waarde van deze methoden in de vroege detectie van AD. In het hier gepresenteerde onderzoeksproject zullen 600 proefpersonen die bij baseline zijn onderzocht door middel van VSEP, fNIRS en uitgebreid neuropsychologisch, somatisch en laboratoriumonderzoek 3 en 6 jaar later opnieuw worden onderzocht. De hypothese die in dit onderzoek moet worden getest, stelt dat proefpersonen die AD of MCI ontwikkelen binnen de observatieperiode langere VSEP-latenties, een ander fNIRS-oxygenatiepatroon en een lagere prestatie in neuropsychologische beoordeling vertonen onder het niveau van dementie bij baseline dan degenen die cognitief stabiel blijven.