心声和心电图辅助检测瓣膜病 (PEA-Valve)

瓣膜疾病的声频和心电图辅助检测（PEA 瓣膜研究）

具体目标 目标 1：机器学习算法能否从同步的心声和心电图记录中可靠地诊断临床上重要的主动脉瓣狭窄？

目标 2：从同时进行的语音和心电图记录中得出的机器学习算法能否可靠地诊断临床上重要的二尖瓣反流？

意义 瓣膜性心脏病 (VHD) 是一种常见的全球健康问题，基于人群的研究显示主动脉瓣狭窄 (AS) 的患病率为 10%，二尖瓣反流 (MR) 的患病率为 20%。 新的外科手术和介入治疗的进展允许治疗年龄较大的患者，或者其干预风险以前无法维持的患者。 鉴于 MR 和 AS 的发病率都随着年龄的增长而增加，因此越来越需要确定这些病症以提供改变疾病的疗法。

在目前的临床实践中，VHD 的诊断在很大程度上依赖于超声心动图。 这反过来又需要来自临床怀疑 VHD 的提供者的转介，通常是由于听诊异常，以及获得超声心动图本身。 MR 和 AS 均产生可靠可重复的听诊结果：分别为全收缩期和收缩期渐强-渐弱杂音。 然而尽管如此，听诊作为一种诊断工具是出了名的差：其检测 MR 和 AS 的准确度仅为 5-40%。 这些因素都导致人们担心这些越来越可治疗的疾病诊断不足。

在这里，研究人员将解决对 VHD 测试的更多访问和提高诊断准确性的需求。 研究人员将结合使用心音图 (PCG) 和单导联心电图 (ECG) 记录，使用 Eko Duo 电子听诊器实时同步到基于云的安全服务器。 利用这些数据，研究人员将开发并验证一种机器学习算法，以诊断具有临床意义的 AS 或 MR。 由于 Eko Duo 本质上类似于传统听诊器，这是一种被患者和提供者广泛接受的标志性工具，它用于驱动自动检测算法作为传统听诊的替代品既可行又具有吸引力。 此外，通过将测试解释的负担从临床医生转移到算法上，研究人员假设这将提高整体诊断准确性。

方法 设计概述：对在 UCSF 成人超声心动图实验室接受临床超声心动图检查的所有受试者进行横断面研究

研究对象 概述：研究人员将招募在 UCSF Parnassus 校区接受临床超声心动图检查的成人对象。 这些受试者将按顺序分组到推导和验证队列中，按病例状态分层，以达到预期的样本量。 这种分组将在受试者注册和数据收集之后进行。

目标人群：患有中度至重度至重度 AS 或中度至重度至重度 MR 的成年人（病例）和心脏结构正常且 VHD 最小的成年人（对照）。 在更严格的平行分析中，目标对照人群将被定义为具有任何程度的 AS 或 MR 小于中度至重度。

无障碍人群：符合进入标准的成年人在 UCSF 超声心动图实验室进行临床超声心动图检查，可以参与。

抽样方案：研究人员将连续接触到 UCSF Parnassus 成人超声心动图实验室的受试者。 此外，研究人员将预先筛选极有可能患有 AS 或 MR 的受试者（基于 APEX 医疗记录中的研究适应症和先前诊断），并在研究协调员的招募能力饱和的情况下有选择地针对他们的招募.

招募策略：在使用小册子或传单注册超声心动图时介绍研究，然后在等待临床超声心动图时亲自接近潜在受试者。

保留策略：无。 如果认为有必要，调查人员将保留医疗记录编号的主文件，以便日后识别联系信息。

测量概述：该研究将侧重于两项测量：1) 加州大学旧金山分校超声心动图实验室报告的超声心动图评估 VHD 的黄金标准。 2) Eko Duo 设备在四个标准心脏听诊位置中的每一个位置进行 30 秒同步 PCG 和单导联 ECG 记录，可选择使用 Eko Core 设备进行额外记录。 该研究利用了所有临床超声心动图报告都包括这些瓣膜评估的事实。

金标准：超声心动图被心脏病学界接受为诊断 VHD 严重程度的金标准。 为了尽量减少研究人员的负担并降低成本，研究人员将利用所有临床超声心动图报告包括 VHD 评估，这将作为金标准。 这些报告遵循美国超声心动图协会 (ASE) 指南，该指南允许对 VHD 进行如下分级：无、轻度、中度或重度。 UCSF 超声心动图实验室包括额外的微量、轻度至中度、中度至重度和危重类别，允许在研究中的个别参数发生冲突时进行解释。 主要测量将是 MR 或 AS 的 VHD 严重程度的最终结论，由委员会认证的心脏病专家报告。 研究人员将“临床上重要的”VHD 定义为中度至重度或更糟的分级，因为这将涵盖可能需要直接干预的所有级别的疾病。 此外，研究人员将提取整个超声心动图报告，以及超声心动图文件的图像，以保存数据以备将来出现新的研究问题时使用。

设备测量：将以标准化方式对每个受试者进行同步 PCG 和单导联 ECG 的记录。 每个受试者将在四个标准听诊位置使用 Eko Duo 设备进行 30 秒的录音。 观察员将接受有关获取测量值的系统方法的培训。 在时间和患者允许的情况下，研究人员还将使用 Eko Core 设备获得相同的记录，该设备使用相同的软件，但不包括 ECG 记录。 由于该设备将允许在录制过程中看到 PCG，因此观察者将获得有关设备定位的实时反馈，以最大限度地提高每个位置的录制质量。 调查人员将计划定期审查记录以确保足够的数据质量。 研究人员预计，这种灵活性和实时反馈将提高该设备在现实世界中的通用性（即 非研究）临床情况。

混杂因素和偏差：算法的推导和验证将在进行临床超声心动图后远程进行，因此对金标准的结果没有影响。 该测试可能会受到引起收缩期杂音的其他情况（包括 AS 或 MR 以外的 VHD，或先天性心脏病）的影响。 研究人员将从超声心动图报告中包括这些措施，以比较有和没有这些其他情况的人的测试表现。

统计问题 零假设：机器学习算法无法预测临床上重要的 AS 或 MR 的存在。

样本大小的理由：

• 算法灵敏度：90%
• 算法特异性：90%
• 算法 [LR(R)] 的目标似然比 (+)：9（源自 Sn / [1 - Sp]）
• 算法 [LR(R)] 的最小似然比 (+)：5
• 置信水平 = 0.95（alpha = 0.05）
• 置信区间 [LR(R)]：5.120-15.820
• 样本量 = 每组 110 个；每个队列 330 个（对照、AS 病例、MR 病例）；总计 660 人（培训和验证队列）
• 摘要：假设用于检测临床重要 AS 或 MR 的机器学习算法的灵敏度和特异性均为 0.9，则总样本量 660 预计不会低于 95% 置信区间中的阈值似然比 5.0推导或验证队列。
• 关键假设的正当性：研究人员假设，与没有瓣膜病的心脏相比，该算法在检测主动脉瓣狭窄或二尖瓣反流方面的灵敏度和特异性可以达到 90%，这是基于先前发表的使用神经网络的报告，使用的样本量小于 100个案。 此外，研究人员估计，要使该测试在临床上有用，最小似然比为 5 是必要的。 虽然这个估计对验证集很有效，但推导集所需的数量不太清楚；以上估计是保守数字。 研究人员预计在每 20 个案例登记后使用引导方法训练算法；这将提供临时测试特性并帮助确定推导集所需的真实数量。 由于这在某种程度上是一项试点研究，因此确定测试的真实灵敏度和特异性本身就是一个有价值的结果。

分析方法：研究人员将为验证集的算法得分生成 ROC 曲线（绘制 Sn 与 1-Sp）。 最终，研究人员将生成 4 条曲线：MR 和 AS 各两条曲线，使用由主要（将控件定义为不超过轻度 VHD）和次要（将控件定义为不具有中度至重度或更严重的 VHD）方法生成的算法. 此外，研究人员预计通过识别与检测 AS 或 MR 时权重最大的特征的临床相关性，对算法本身进行探索性、描述性分析。

杂项道德考虑：无重大问题。 数据将安全地存储在符合 HIPAA 标准的平台上。 根据 UCSF CHR 标准，该研究符合最低风险标准。

预测试计划：在研究招募之前，研究人员将收集有关他们自己和提供者的数据以测试数据收集系统。 在最初的受试者招募过程中，研究人员将在每天结束后审查流程，讨论障碍或疑虑。

数据管理计划：研究数据将来自两个来源。 从电子病历 (APEX) 中提取的超声心动图报告将由研究人员审查，以生成疾病特征的主要数据库。 将受试者标识符与可识别信息相关联的主文件，以及提取和去识别化的超声心动图报告和去识别化的原始超声心动图图像将存储在心脏病科使用的安全研究服务器上。 记录的 PCG 和 ECG 数据（实际研究测量值）将实时同步到由 Eko Devices 管理的安全、符合 HIPAA 标准的基于云的服务器。 在预先指定的算法训练时间，机器学习团队（由 Eko Devices 协调）将获得将主题标识符分配给 VHD 类别的密钥。

质量控制措施：研究 PI 将对记录的数据进行定期审查，以确保适当的数据质量。

时间表：

合同/物流学科招生算法发展分析出版总体时间表：9个月