Fono- en elektrocardiogramondersteunde detectie van klepaandoeningen (PEA-Valve)

Fono- en elektrocardiogramondersteunde detectie van klepaandoeningen (PEA-kleponderzoek)

Specifiek(e) doel(en) Doel 1: Kan een machine learning-algoritme afgeleid van gelijktijdige phono- en elektrocardiogramopnamen een betrouwbare diagnose stellen van klinisch belangrijke aortastenose?

Doel 2: Kan een algoritme voor machinaal leren dat is afgeleid van gelijktijdige opnames van fono- en elektrocardiogrammen, een betrouwbare diagnose stellen van klinisch belangrijke mitralisinsufficiëntie?

Betekenis Hartklepaandoening (VHD) is een veelvoorkomend wereldwijd gezondheidsprobleem, waarbij op populaties gebaseerde onderzoeken een prevalentie van 10% voor aortastenose (AS) en 20% voor mitralisinsufficiëntie (MR) aantonen. Nieuwe chirurgische en interventionele vorderingen maken de behandeling mogelijk van patiënten op oudere leeftijd of bij wie het risico van interventie voorheen onhoudbaar zou zijn geweest. Aangezien de incidentie van zowel MR als AS toeneemt met toenemende leeftijd, is er een groeiende behoefte om deze aandoeningen te identificeren om ziekteveranderende therapieën aan te bieden.

In de huidige klinische praktijk is de diagnose van VHD sterk afhankelijk van echocardiografie. Dit vereist op zijn beurt zowel een verwijzing van een zorgverlener met een klinische verdenking op VHD, meestal van een afwijking bij auscultatie, als toegang tot het echocardiogram zelf. MR en AS resulteren beide in betrouwbaar reproduceerbare auscultatoire bevindingen: respectievelijk holosystolisch en systolisch crescendo-decrescendo geruis. Desondanks is auscultatie als diagnostisch hulpmiddel notoir slecht: de nauwkeurigheid om MR en AS te detecteren varieert slechts van 5-40%. Deze factoren leiden allemaal tot bezorgdheid over onderdiagnose van deze steeds beter behandelbare aandoeningen.

Hier zullen de onderzoekers ingaan op de behoefte aan zowel betere toegang tot als verbeterde diagnostische nauwkeurigheid van testen voor VHD. De onderzoekers zullen een combinatie van fonocardiogram (PCG) en single-lead elektrocardiogram (ECG) opnames gebruiken, in real-time gesynchroniseerd met een veilige cloudgebaseerde server, met behulp van de Eko Duo elektronische stethoscoop. Met deze gegevens zullen de onderzoekers een machine learning-algoritme ontwikkelen en valideren om klinisch belangrijke AS of MR te diagnosticeren. Aangezien de Eko Duo in wezen vergelijkbaar is met een traditionele stethoscoop, een iconisch hulpmiddel dat algemeen wordt aanvaard door zowel patiënten als zorgverleners, is het gebruik ervan om een ​​geautomatiseerd detectie-algoritme aan te sturen zowel haalbaar als aantrekkelijk als vervanging voor traditionele auscultatie. Bovendien, door de last van de testinterpretatie weg te schuiven van de clinicus naar het algoritme, veronderstellen de onderzoekers dat dit de algehele diagnostische nauwkeurigheid zal verbeteren.

Methoden Overzicht van ontwerp: dwarsdoorsnede-onderzoek van alle proefpersonen die klinische echocardiogrammen ondergingen in het UCSF-echocardiografielaboratorium voor volwassenen

Studieonderwerpen Overzicht: De onderzoekers zullen volwassen proefpersonen inschrijven die klinische echocardiogrammen ondergaan op de UCSF Parnassus-campus. Deze proefpersonen zullen achtereenvolgens worden gegroepeerd in afleidings- en validatiecohorten, gestratificeerd naar status van het geval, om de verwachte steekproefomvang te bereiken. Een dergelijke groepering vindt plaats na de inschrijving van de proefpersoon en het verzamelen van gegevens.

Doelpopulatie: Volwassenen met ofwel matige tot ernstige tot ernstige AS of matige tot ernstige tot ernstige MR (gevallen) en volwassenen met structureel normale harten met minimale VHD (controles). In een meer stringente, parallelle analyse zal een doelpopulatie van controles worden gedefinieerd als personen met een AS of MR van minder dan matig tot ernstig.

Toegankelijke populatie: volwassenen die voldoen aan de toelatingscriteria die klinische echocardiogrammen ondergaan in het UCSF-echocardiografielaboratorium die vatbaar zijn voor deelname.

Bemonsteringsschema: de onderzoekers benaderen achtereenvolgens proefpersonen die zich presenteren aan het echocardiografielaboratorium voor volwassenen op UCSF Parnassus. Bovendien zullen de onderzoekers proefpersonen vooraf screenen op een grote kans op AS of MR (op basis van indicatie voor onderzoek en eerdere diagnoses in het APEX medisch dossier) en selectief hun inschrijving richten in situaties waarin de inschrijvingscapaciteit van de onderzoekscoördinator verzadigd is .

Wervingsstrategie: Introductie van studie op het moment van aanmelding voor echocardiogram met een brochure of flyer, gevolgd door persoonlijk benaderen van potentiële proefpersonen in afwachting van het klinische echocardiogram.

Retentiestrategie: Geen. De onderzoekers bewaren een stambestand met de nummers van de medische dossiers om de contactinformatie in de toekomst te identificeren als dat nodig wordt geacht.

Metingen Overzicht: De studie zal zich richten op twee metingen: 1) de gouden standaardbeoordeling van VHD door echocardiogram, zoals gerapporteerd door het UCSF echocardiografielaboratorium. 2) 30 seconden gelijktijdige PCG- en single-lead ECG-opnamen door het Eko Duo-apparaat op elk van de vier standaard cardiale auscultatoire posities, met optionele aanvullende opnames met het Eko Core-apparaat. De studie maakt gebruik van het feit dat alle klinische echocardiogramrapporten deze klepbeoordelingen bevatten.

Gouden standaard: Het echocardiogram wordt door de cardiologiegemeenschap geaccepteerd als de gouden standaard voor de diagnose van de ernst van VHD. Om de last voor de onderzoekers te minimaliseren en de kosten te verlagen, zullen de onderzoekers profiteren van het feit dat alle klinische echocardiogramrapporten beoordelingen van VHD bevatten, die als gouden standaard zullen dienen. Deze rapporten volgen de richtlijnen van de American Society for Echocardiography (ASE), die de indeling van VHD als volgt mogelijk maken: geen, licht, matig of ernstig. Het UCSF-echocardiografielaboratorium omvat aanvullende categorieën van sporen, licht tot matig, matig tot ernstig en kritiek, waardoor interpretaties mogelijk zijn waar individuele parameters binnen het onderzoek tegenstrijdig zijn. De primaire meting zal de uiteindelijke conclusie zijn van de ernst van VHD voor MR of AS, zoals gerapporteerd door een gecertificeerde cardioloog. De onderzoekers zullen "klinisch belangrijke" VHD definiëren als matig tot ernstig of slechter, aangezien dit alle ziekteniveaus zou omvatten waarvoor directe interventie nodig zou kunnen zijn. Bovendien zullen de onderzoekers het volledige echocardiografierapport extraheren, evenals de afbeeldingen van de echocardiogrambestanden, om de gegevens op te slaan voor toekomstig gebruik wanneer zich nieuwe onderzoeksvragen voordoen.

Apparaatmetingen: opnames van de gelijktijdige PCG en single-lead ECG zullen voor elk onderwerp op een gestandaardiseerde manier worden uitgevoerd. Elk onderwerp ondergaat opnames van 30 seconden met behulp van het Eko Duo-apparaat op de vier standaard auscultatieposities. Waarnemers zullen worden getraind in de systematische methode voor het verkrijgen van metingen. Als de tijd en de patiënt het toelaten, zullen de onderzoekers dezelfde opnames verkrijgen met behulp van het Eko Core-apparaat, dat dezelfde software gebruikt, maar geen ECG-opname bevat. Aangezien het apparaat visualisatie van de PCG tijdens de opname mogelijk maakt, krijgt de waarnemer real-time feedback over de positionering van het apparaat om de kwaliteit van de opname op elke positie te maximaliseren. De onderzoekers plannen een periodieke beoordeling van de opnames om te zorgen voor een adequate gegevenskwaliteit. De onderzoekers verwachten dat deze flexibiliteit en real-time feedback de generaliseerbaarheid van het gebruik van het apparaat naar een echte wereld (d.w.z. niet-studie) klinische situatie.

Confounders en Bias: De afleiding en validatie van de algoritmen zal op afstand plaatsvinden, nadat het klinische echocardiogram is uitgevoerd, en heeft daarom geen effect op de uitkomst van de gouden standaard. De test kan worden beïnvloed door de aanwezigheid van andere aandoeningen die systolisch geruis veroorzaken (waaronder VHD anders dan AS of MR, of aangeboren hartafwijkingen). De onderzoekers nemen deze maatregelen uit het echocardiogramrapport op om de testprestaties te vergelijken bij mensen met en zonder deze andere aandoeningen.

Statistische problemen Nulhypothese: een algoritme voor machine learning kan de aanwezigheid van klinisch belangrijke AS of MR niet voorspellen.

Steekproefgrootte Rechtvaardiging:

• Gevoeligheid van algoritme: 90%
• Specificiteit van algoritme: 90%
• Doelwaarschijnlijkheidsratio (+) van algoritme [LR(R)]: 9 (afgeleid van Sn / [1 - Sp])
• Minimale waarschijnlijkheidsratio (+) van algoritme [LR(R)]: 5
• Betrouwbaarheidsniveau = 0,95 (alfa = 0,05)
• Betrouwbaarheidsinterval [LR(R)]: 5.120-15.820
• Steekproefgrootte = 110 per groep; 330 per cohort (controle, AS-zaak, MR-zaak); 660 in totaal (trainings- en validatiecohorten)
• Samenvatting: Ervan uitgaande dat de sensitiviteit en specificiteit van het machine learning-algoritme voor detectie van klinisch belangrijke AS of MR beide 0,9 zijn, wordt niet verwacht dat een totale steekproefomvang van 660 onder de waarschijnlijkheidsdrempel van 5,0 komt in het 95%-betrouwbaarheidsinterval in beide de afleidings- of validatiecohorten.
• Rechtvaardiging van kritieke veronderstellingen: De onderzoekers gaan ervan uit dat het algoritme een gevoeligheid en specificiteit van 90% kan produceren bij het detecteren van aortastenose of mitralisinsufficiëntie in vergelijking met harten zonder klepaandoening, op basis van eerder gepubliceerde rapporten met behulp van neurale netwerken, met steekproeven van minder dan 100 gevallen. Bovendien schatten de onderzoekers dat een minimale waarschijnlijkheidsratio van 5 nodig zou zijn om de test klinisch bruikbaar te maken. Hoewel deze schatting goed werkt voor de validatieset, is het aantal dat nodig is voor de afleidingsset minder duidelijk; de bovenstaande schattingen zijn een conservatief aantal. De onderzoekers verwachten het algoritme na inschrijving van elke 20 gevallen te trainen met behulp van een bootstrapping-benadering; dit levert tussentijdse testkarakteristieken op en helpt bij het bepalen van het werkelijke aantal dat nodig is voor de afleidingsset. Aangezien dit deels een pilootstudie is, is identificatie van de ware sensitiviteit en specificiteit van de test op zich al een waardevol resultaat.

Analysebenadering: de onderzoekers genereren ROC-curven (uitzetten van Sn vs. 1-Sp) voor algoritmescores voor de validatieset. Uiteindelijk zullen de onderzoekers 4 curves genereren: twee elk voor MR en AS, met behulp van algoritmen die zijn gegenereerd door de primaire (controles definiëren als hebbende niet meer dan lichte VHD) en secundaire (controles definiëren als niet hebbende matige tot ernstige of grotere VHD) benaderingen . Bovendien anticiperen de onderzoekers op het uitvoeren van verkennende, beschrijvende analyses van het algoritme zelf, door klinische correlaties te identificeren met de kenmerken die het zwaarst wegen bij het detecteren van AS of MR.

Diversen Ethische overwegingen: Geen grote zorgen. Gegevens worden veilig opgeslagen op HIPAA-compatibele platforms. De studie kwalificeert als minimaal risico door UCSF CHR-criteria.

Plannen voorafgaand aan de test: Voorafgaand aan de werving van de studie verzamelen de onderzoeksmedewerkers gegevens over zichzelf en aanbieders om het gegevensverzamelingssysteem te testen. Tijdens de initiële rekrutering van proefpersonen zal het studiepersoneel het proces na elke dag herzien om wegversperringen of zorgen te bespreken.

Data Management Plan: De gegevens van het onderzoek komen uit twee bronnen. Rapporten van echocardiogrammen, afkomstig uit het elektronisch medisch dossier (APEX), zullen door het onderzoekspersoneel worden beoordeeld om de belangrijkste database met ziektekenmerken te genereren. Een hoofdbestand dat subject-ID's koppelt aan identificeerbare informatie, evenals geëxtraheerde en geanonimiseerde echocardiogramrapporten en geanonimiseerde onbewerkte echocardiogrambeelden zal worden opgeslagen op een beveiligde onderzoeksserver die wordt gebruikt door de afdeling Cardiologie. Opgenomen PCG- en ECG-gegevens (de werkelijke onderzoeksmetingen) worden in realtime gesynchroniseerd met een veilige, HIPAA-conforme, cloudgebaseerde server die wordt beheerd door Eko Devices. Op vooraf gespecificeerde tijden van algoritmetraining krijgt het machine learning-team (gecoördineerd door Eko Devices) sleutels voor de toewijzing van onderwerp-ID aan VHD-categorie.

Maatregelen voor kwaliteitscontrole: Periodieke beoordeling van de geregistreerde gegevens zal worden uitgevoerd door de PI van het onderzoek om de juiste kwaliteit van de gegevens te waarborgen.

Rooster:

Contract/Logistiek Onderwerp Inschrijving Algoritme Ontwikkeling Analyse Publicatie Totaal tijdschema: 9 maanden