Phono- und Elektrokardiogramm-unterstützte Erkennung von Herzklappenerkrankungen (PEA-Valve)

Phono- und Elektrokardiogramm-unterstützte Erkennung von Herzklappenerkrankungen (PEA-Valve Study)

Spezifische(s) Ziel(e) Ziel 1: Kann ein maschineller Lernalgorithmus, der aus simultanen Phono- und Elektrokardiogrammaufzeichnungen abgeleitet wird, klinisch bedeutsame Aortenstenose zuverlässig diagnostizieren?

Ziel 2: Kann ein maschineller Lernalgorithmus, der aus gleichzeitigen Phono- und Elektrokardiogrammaufzeichnungen abgeleitet wird, zuverlässig eine klinisch bedeutsame Mitralinsuffizienz diagnostizieren?

Bedeutung Herzklappenerkrankungen (VHD) sind ein weltweit verbreitetes Gesundheitsproblem, wobei populationsbasierte Studien eine Prävalenz von 10 % für Aortenstenose (AS) und 20 % für Mitralinsuffizienz (MR) zeigen. Neue chirurgische und interventionelle Fortschritte ermöglichen die Behandlung von Patienten in höherem Alter oder bei denen das Interventionsrisiko zuvor untragbar gewesen wäre. Angesichts der Tatsache, dass die Inzidenz sowohl von MR als auch von AS mit zunehmendem Alter zunimmt, besteht ein wachsender Bedarf, diese Erkrankungen zu identifizieren, um krankheitsverändernde Therapien anbieten zu können.

In der gegenwärtigen klinischen Praxis stützt sich die Diagnose von VHD stark auf die Echokardiographie. Dies wiederum erfordert sowohl eine Überweisung von einem Anbieter mit klinischem Verdacht auf VHD, typischerweise aufgrund einer Anomalie bei der Auskultation, als auch Zugang zum Echokardiogramm selbst. MR und AS führen beide zu zuverlässig reproduzierbaren auskultatorischen Befunden: holosystolische bzw. systolische Crescendo-Decrescendo-Geräusche. Trotzdem ist die Auskultation als diagnostisches Instrument notorisch schlecht: Ihre Genauigkeit bei der Erkennung von MR und AS liegt nur zwischen 5 und 40 %. Diese Faktoren führen alle zu Bedenken hinsichtlich einer Unterdiagnose dieser zunehmend behandelbaren Erkrankungen.

Hier werden sich die Ermittler mit dem Bedarf nach einem besseren Zugang zu und einer verbesserten diagnostischen Genauigkeit von Tests für VHD befassen. Die Ermittler werden eine Kombination aus Aufzeichnungen von Phonokardiogrammen (PCG) und Einkanal-Elektrokardiogrammen (EKG) verwenden, die mithilfe des elektronischen Stethoskops Eko Duo in Echtzeit mit einem sicheren Cloud-basierten Server synchronisiert werden. Mit diesen Daten werden die Forscher einen maschinellen Lernalgorithmus entwickeln und validieren, um klinisch bedeutsame AS oder MR zu diagnostizieren. Da das Eko Duo im Wesentlichen einem traditionellen Stethoskop ähnelt, einem ikonischen Werkzeug, das von Patienten und Anbietern gleichermaßen akzeptiert wird, ist seine Verwendung zur Steuerung eines automatisierten Erkennungsalgorithmus sowohl machbar als auch attraktiv als Ersatz für die herkömmliche Auskultation. Darüber hinaus stellen die Forscher die Hypothese auf, dass dies die allgemeine diagnostische Genauigkeit verbessern wird, indem die Last der Testinterpretation weg vom Kliniker und auf den Algorithmus verlagert wird.

Methoden Überblick über das Design: Querschnittsstudie aller Probanden, die sich klinischen Echokardiogrammen im UCSF-Echokardiographielabor für Erwachsene unterziehen

Studienteilnehmer Überblick: Die Ermittler werden erwachsene Teilnehmer einschreiben, die sich klinischen Echokardiogrammen auf dem UCSF-Parnassus-Campus unterziehen. Diese Probanden werden nacheinander in Ableitungs- und Validierungskohorten gruppiert, geschichtet nach Fallstatus, um die erwartete Stichprobengröße zu erreichen. Eine solche Gruppierung erfolgt nach der Registrierung des Probanden und der Datenerfassung.

Zielpopulation: Erwachsene mit entweder mittelschwerer bis schwerer bis schwerer AS oder mittelschwerer bis schwerer MR (Fälle) und Erwachsene mit strukturell normalen Herzen mit minimaler VHD (Kontrollen). In einer strengeren, parallelen Analyse wird eine Zielpopulation von Kontrollen definiert, die einen AS- oder MR-Grad von weniger als mittelschwer bis schwer aufweist.

Zugängliche Population: Erwachsene, die die Einreisekriterien erfüllen und sich klinischen Echokardiogrammen im UCSF-Echokardiographielabor unterziehen, die für die Teilnahme geeignet sind.

Stichprobenplan: Die Ermittler werden sich nacheinander an Probanden wenden, die sich im Echokardiographielabor für Erwachsene der UCSF Parnassus vorstellen. Darüber hinaus werden die Prüfärzte die Probanden auf eine hohe Wahrscheinlichkeit für AS oder MR (basierend auf der Indikation für die Studie und frühere Diagnosen in der APEX-Krankenakte) vorab untersuchen und ihre Aufnahme selektiv in Situationen vornehmen, in denen die Aufnahmekapazität des Studienkoordinators ausgeschöpft ist .

Rekrutierungsstrategie: Einführung der Studie zum Zeitpunkt der Registrierung für das Echokardiogramm mit einer Broschüre oder einem Flyer, gefolgt von persönlicher Annäherung an potenzielle Probanden, während das klinische Echokardiogramm erwartet wird.

Aufbewahrungsstrategie: Keine. Die Ermittler werden eine Stammdatei mit den Nummern der Krankenakten aufbewahren, um bei Bedarf künftig Kontaktinformationen zu identifizieren.

Überblick über die Messungen: Die Studie konzentriert sich auf zwei Messungen: 1) die Goldstandard-Beurteilung von VHD durch Echokardiogramm, wie vom UCSF-Echokardiographie-Labor berichtet. 2) Simultane 30-Sekunden-PCG- und Einkanal-EKG-Aufzeichnungen durch das Eko Duo-Gerät an jeder der vier standardmäßigen Herzauskultationspositionen, mit optionalen zusätzlichen Aufzeichnungen mit dem Eko Core-Gerät. Die Studie macht sich die Tatsache zunutze, dass alle klinischen Echokardiogrammberichte diese Herzklappenbeurteilungen enthalten.

Goldstandard: Das Echokardiogramm wird von der Kardiologengemeinschaft als Goldstandard für die Diagnose des VHD-Schweregrads akzeptiert. Um den Aufwand für die Prüfärzte zu minimieren und die Kosten zu senken, werden die Prüfärzte davon profitieren, dass alle klinischen Echokardiogramm-Berichte Bewertungen von VHD enthalten, die als Goldstandard dienen werden. Diese Berichte folgen den Richtlinien der American Society for Echocardiography (ASE), die eine Einstufung von VHD wie folgt zulassen: keine, leicht, mäßig oder schwer. Das UCSF-Echokardiographielabor umfasst zusätzliche Kategorien von Spuren, leicht bis mittelschwer, mittelschwer bis schwer und kritisch, was Interpretationen ermöglicht, wenn einzelne Parameter innerhalb der Studie widersprüchlich sind. Die primäre Messung ist die endgültige Schlussfolgerung des Schweregrads der VHD für MR oder AS, wie von einem Board-zertifizierten Kardiologen berichtet. Die Ermittler werden VHD als „klinisch bedeutsam“ als mittelschwer bis schwer oder schlechter definieren, da dies alle Krankheitsgrade umfassen würde, die eine direkte Intervention erfordern könnten. Darüber hinaus werden die Ermittler den gesamten Echokardiographiebericht sowie die Bilder der Echokardiogrammdateien extrahieren, um die Daten für die zukünftige Verwendung bei neuen Forschungsfragen zu speichern.

Gerätemessungen: Aufzeichnungen des simultanen PKG und Einkanal-EKG werden für jeden Probanden in standardisierter Weise durchgeführt. Jeder Proband wird 30 Sekunden lang mit dem Eko Duo-Gerät an den vier Standard-Auskultationspositionen aufgezeichnet. Beobachter werden in der systematischen Methode der Messung geschult. Wenn es die Zeit und der Patient zulassen, erhalten die Ermittler dieselben Aufzeichnungen auch mit dem Eko Core-Gerät, das dieselbe Software verwendet, aber keine EKG-Aufzeichnung enthält. Da das Gerät die Visualisierung des PCG während der Aufzeichnung ermöglicht, erhält der Beobachter Echtzeit-Feedback zur Positionierung des Geräts, um die Qualität der Aufzeichnung an jeder Position zu maximieren. Die Ermittler planen eine regelmäßige Überprüfung der Aufzeichnungen, um eine angemessene Datenqualität sicherzustellen. Die Ermittler gehen davon aus, dass diese Flexibilität und das Echtzeit-Feedback die Verallgemeinerbarkeit der Verwendung des Geräts auf eine reale (d. h. Nicht-Studie) klinische Situation.

Confounder und Bias: Die Ableitung und Validierung der Algorithmen erfolgt aus der Ferne, nachdem das klinische Echokardiogramm durchgeführt wurde, und hat daher keinen Einfluss auf das Ergebnis des Goldstandards. Der Test kann durch das Vorhandensein anderer Erkrankungen beeinflusst werden, die systolische Geräusche verursachen (einschließlich anderer VHD als AS oder MR oder angeborener Herzfehler). Die Ermittler werden diese Messungen aus dem Echokardiogrammbericht einbeziehen, um die Testleistung bei Patienten mit und ohne diese anderen Erkrankungen zu vergleichen.

Statistische Aspekte Nullhypothese: Ein maschineller Lernalgorithmus kann das Vorhandensein von klinisch bedeutsamer AS oder MR nicht vorhersagen.

Begründung der Stichprobengröße:

• Empfindlichkeit des Algorithmus: 90 %
• Spezifität des Algorithmus: 90 %
• Zielwahrscheinlichkeitsverhältnis (+) des Algorithmus [LR(R)]: 9 (abgeleitet von Sn / [1 - Sp])
• Minimales Wahrscheinlichkeitsverhältnis (+) des Algorithmus [LR(R)]: 5
• Konfidenzniveau = 0,95 (Alpha = 0,05)
• Konfidenzintervall [LR(R)]: 5,120–15,820
• Stichprobengröße = 110 pro Gruppe; 330 pro Kohorte (Kontrolle, AS-Fall, MR-Fall); 660 insgesamt (Trainings- und Validierungskohorten)
• Zusammenfassung: Unter der Annahme, dass die Sensitivität und Spezifität des maschinellen Lernalgorithmus für die Erkennung von klinisch relevanter AS oder MR beide 0,9 betragen, wird erwartet, dass eine Gesamtstichprobengröße von 660 in keinem von beiden das Schwellenwahrscheinlichkeitsverhältnis von 5,0 im 95-%-Konfidenzintervall unterschreitet die Ableitungs- oder Validierungskohorten.
• Rechtfertigung kritischer Annahmen: Die Forscher gehen davon aus, dass der Algorithmus eine Sensitivität und Spezifität von 90 % bei der Erkennung von Aortenstenose oder Mitralinsuffizienz im Vergleich zu Herzen ohne Klappenerkrankung erzeugen kann, basierend auf zuvor veröffentlichten Berichten unter Verwendung neuronaler Netze und mit Stichprobengrößen von unter 100 Fälle. Darüber hinaus schätzen die Forscher, dass ein Wahrscheinlichkeitsverhältnis von mindestens 5 erforderlich wäre, damit der Test klinisch nützlich ist. Während diese Schätzung für den Validierungssatz gut funktioniert, ist die für den Ableitungssatz benötigte Anzahl weniger klar; Die obigen Schätzungen sind eine konservative Zahl. Die Ermittler rechnen damit, den Algorithmus nach der Registrierung von jeweils 20 Fällen mit einem Bootstrapping-Ansatz zu trainieren; dies liefert vorläufige Testeigenschaften und hilft bei der Bestimmung der wahren Zahl, die für den Ableitungssatz benötigt wird. Da es sich teilweise um eine Pilotstudie handelt, ist die Identifizierung der wahren Sensitivität und Spezifität des Tests an sich schon ein wertvolles Ergebnis.

Analyseansatz: Die Ermittler erstellen ROC-Kurven (Auftragung von Sn vs. 1-Sp) für Algorithmuswerte für den Validierungssatz. Letztendlich werden die Ermittler 4 Kurven erstellen: jeweils zwei für MR und AS, unter Verwendung von Algorithmen, die durch den primären (Definition von Kontrollen mit nicht mehr als leichter VHD) und sekundären (Definition von Kontrollen mit nicht mittelschwerer bis schwerer oder größerer VHD) generierten Ansätzen . Darüber hinaus erwarten die Ermittler die Durchführung von explorativen, deskriptiven Analysen des Algorithmus selbst, indem sie klinische Korrelate zu den Merkmalen identifizieren, die bei der Erkennung von AS oder MR am stärksten gewichtet werden.

Sonstiges Ethische Erwägungen: Keine größeren Bedenken. Die Daten werden sicher auf HIPAA-konformen Plattformen gespeichert. Die Studie wird gemäß den UCSF-CHR-Kriterien als minimales Risiko eingestuft.

Pretest-Pläne: Vor der Rekrutierung der Studie sammelt das Studienpersonal Daten über sich selbst und die Anbieter, um das Datenerfassungssystem zu testen. Während der anfänglichen Probandenrekrutierung wird das Studienpersonal den Prozess nach jedem Tag überprüfen, um Hindernisse oder Bedenken zu besprechen.

Datenmanagementplan: Daten aus der Studie stammen aus zwei Quellen. Berichte von Echokardiogrammen, die aus der elektronischen Krankenakte (APEX) extrahiert wurden, werden vom Studienpersonal überprüft, um die Hauptdatenbank mit Krankheitsmerkmalen zu erstellen. Auf einem sicheren Forschungsserver, der von der Abteilung für Kardiologie genutzt wird, wird eine Stammdatei gespeichert, die Subjektidentifikatoren mit identifizierbaren Informationen verknüpft, sowie extrahierte und anonymisierte Echokardiogrammberichte und anonymisierte rohe Echokardiogrammbilder. Aufgezeichnete PCG- und EKG-Daten (die eigentlichen Studienmessungen) werden in Echtzeit mit einem sicheren, HIPAA-konformen, Cloud-basierten Server synchronisiert, der von Eko Devices verwaltet wird. Zu vorher festgelegten Zeiten des Algorithmustrainings erhält das Team für maschinelles Lernen (koordiniert von Eko Devices) Schlüssel für die Zuordnung der Subjektkennung zur VHD-Kategorie.

Qualitätskontrollmaßnahmen: Die aufgezeichneten Daten werden vom Studienleiter regelmäßig überprüft, um eine angemessene Datenqualität sicherzustellen.

Zeitplan:

Vertrag/Logistik Thema Einschreibung Algorithmus Entwicklung Analyse Veröffentlichung Gesamtzeitplan: 9 Monate