烟酰胺核苷治疗中老年人收缩压升高和动脉硬化

研究概述：这是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计、单中心 IIa 期临床试验，旨在评估补充烟酰胺核苷对降低中年至老年人的收缩压 (SBP) 和主动脉僵硬度的功效 ( MA/O) 成人（50-79 岁）升至 1 期收缩压高血压（SBP：120-139 mmHg）。 烟酰胺核苷是一种内源性 NAD+ 前体，是一种新型的人类热量限制模拟物，现在可作为膳食成分/补充剂在市场上买到。 我们最近在一项针对健康 MA/O 成人的小型试点研究中证明，长期补充烟酰胺核苷可降低 SBP 和颈动脉-股动脉脉搏波速度（CFPWV；主动脉硬度和心血管疾病独立危险因素的金标准测量值）；在基线 SBP 处于升高/1 期高血压范围内的亚组中观察到 SBP 的最大降低。 作为下一个转化步骤，本研究建议评估 3 个月的烟酰胺核苷补充剂对降低 SBP（主要结果）和主动脉僵硬（次要结果）的疗效，该队列中的 MA/O 男性和女性患有 SBP升高/1 级高血压范围。 作为次要目标，我们还将评估长期补充烟酰胺核苷的安全性和耐受性，以及补充烟酰胺核苷与安慰剂对 NAD+ 代谢物和血管收缩、氧化应激和炎症的循环生物标志物的影响。

受试者登记和筛选：潜在参与者将通过描述的招募工作了解拟议的研究（参见招募和保留部分）。 有兴趣的参与者将通过电话或电子邮件联系工作人员研究助理（联系信息随招聘材料提供），并将通过研究电子数据采集 (REDCap) 系统在线填写一般筛选表以确定资格。 REDCap 是一个安全的基于网络的应用程序，旨在支持研究的数据捕获。

在听取详尽的研究描述并由工作人员研究助理回答所有问题后，符合条件且有兴趣参与研究的人员将提供书面和口头知情同意书，并在 CU Boulder 临床转化研究中心 (CTRC) 接受亲自筛选). 只有经过 CTRC 研究主题倡导者观察和批准的研究团队成员才能获得知情同意（请参阅保护人类受试者）。 我们计划同意 148 名受试者，以达到我们的注册目标（根据面对面筛选占约 25% 的排除率）。

亲自筛查将包括：回顾病史；体检;静息心率；静息血压；抽血检查代谢情况、血脂情况、全血细胞计数和促甲状腺激素；踝臂指数的测量；以及静息时和分级运动测试期间的 12 导联心电图（有关详细的纳入/排除标准，请参阅“资格标准”部分）。

将在初次筛查后一周内第二次测量静息血压，以确定基线血压状态；在两个不同的日子测量的 SBP 将取平均值，并且必须处于升高到 1 级高血压范围 (120-139 mmHg) 才能参加研究。

参与者随机化和受试者/研究者设盲：完成筛选后，符合条件的受试者将被随机分配到烟酰胺核苷组或安慰剂组。 将使用随机区组设计来平衡性别、年龄（中年：50-64 岁与老年：65-79 岁）和高血压状态（升高与 1 期收缩性高血压）的组别。 随机化将由不参与数据收集或分析的非盲法工作人员研究助理进行。 将根据块随机化方案对受试者进行分类，然后使用随机数生成器将受试者分配给烟酰胺核苷或安慰剂治疗。 参与结果数据收集的研究人员将不知道指定的干预措施。 受试者将不知道他们指定的干预措施，并将收到编码泡罩包装的胶囊；烟酰胺核糖和安慰剂胶囊看起来是一样的。 参与受试者登记访问和/或数据收集的 CTRC 临床工作人员也将被设盲（在发生严重不良事件的情况下，CTRC 工作人员的设盲将在必要时被解除，以确保适当的医疗）。

研究结果的评估：所有受试者都将接受所有主要、次要和其他结果测量的基线测试。 所有测量将在禁食 12 小时禁食和咖啡因（允许饮水）以及戒酒和运动 24 小时后进行。 所有测试都将在 CU Boulder CTRC 进行。

基线测试的协议如下：

• 尿样采集；
• 临时 SBP 的评估；
• 将 IV 放置在肘前静脉中，然后在仰卧位休息 30 分钟； - 由训练有素的 CTRC 提供者采集血样；
• 通过 CFPWV 评估主动脉僵硬度。

完成结果测量测试后，将进行以下非结果测量，以确保已知影响心血管功能的参与者特征在干预期间保持不变：

• 3天的饮食记录，以确保每天的液体和热量摄入保持稳定；
• 将完成老年人社区健康活动模型计划 (CHAMPS) 调查问卷，并通过加速度计（ActiGraph，3 天记录）评估身体活动，以记录身体活动水平的稳定性；
• 在增量跑步机运动（Balke 协议）期间使用间接量热法测量最大耗氧量，以记录未改变的有氧适能；和
• 身体成分将通过双能 X 射线吸收测定法 (DEXA) 和人体测量学进行评估，以确认身体成分未改变；体重也将在安全期间确定，并在 CTRC 护理人员的访问中进行检查。

按照所有 CTRC 测试程序，受试者将配备动态血压监测仪，该监测仪预编程为每 20 分钟自动测量一次血压。 研究小组成员将向受试者提供有关如何操作显示器的书面和口头说明。 受试者将佩戴显示器 24 小时，然后再将其返回给调查人员。 返回监测仪后，将立即评估动态血压数据的完整性；如果血压测量次数不足（

研究策略和结果测量部分提供了这些程序的更详细描述。 Seals 实验室和 CU Boulder CTRC 也制定了类似的协议和程序。

干预的实施：完成基线测试后，受试者将开始他们指定的干预（烟酰胺核苷或安慰剂）。 将指示受试者在早上服用 2 x 250 毫克胶囊，在晚上服用 2 x 250 毫克胶囊（4 粒胶囊/天）。 这将导致在烟酰胺核苷组中给药 500 毫克烟酰胺核苷 2x/天（总共 1000 毫克/天）。

受试者将每两周返回一次 CU Boulder CTRC 进行登记并接受胶囊。 胶囊将由制造商准备在泡罩包装中以促进依从性，并将由 CTRC 药剂师（非盲法）储存和分配，并由 CTRC 护士（盲法）分发。 受试者将在每次登记访问时和后续测试后返回他们的泡罩包装，以评估对干预的依从性。 在每次访问 CTRC 期间，盲法 CTRC 临床工作人员将监测受试者的治疗紧急不良事件。

测试后：完成 3 个月的烟酰胺核苷或安慰剂治疗后，受试者将返回 CU Boulder CTRC 以重新评估所有结果指标，包括：偶然 SBP、24 小时动态 SBP、CFPWV、静脉抽血和尿样。 非结果控制措施（3 天饮食记录、CHAMPS 调查、活动监测、最大耗氧量测试、身体成分）也将重新评估。 这些措施将在与基线测试相同的实验条件、相同的顺序和相同的技术下进行。

干预持续时间和研究样本量：参与者完成从筛选到后续测试的整个协议的预期持续时间为 18 周。 根据我们的功效分析，我们需要对总共 94 名参与者（47 名/组）完成整个协议，以检测我们的主要结果指标 (SBP) 中治疗条件之间的显着差异。 我们打算招收 118 名受试者（每组 59 名），以解决约 20% 的辍学率。 基于此，我们将每月招收 2-3 名受试者，这将允许在该奖项的第 55 个月之前完成数据收集；根据之前在 Seals 实验室进行的药理干预以及 CTRC 设施和工作人员的可用性，这种测试率是可以实现的。

数据收集和分析（包括盲法）：主要和次要结果测量的收集将由博士后研究员 Craighead 博士在实验室成员的协助下进行。 IV 放置和抽血将由经验丰富的 CTRC 临床人员进行。 数据分析将由 Craighead 博士进行。 让一名调查员执行所有数据收集和分析将消除调查员间差异的可能性。 Craighead 博士和其他参与数据采集的研究和临床人员将在整个数据收集和分析过程中保持盲态。 所有数据都将按照研究策略部分和结果测量部分中的概述进行分析；数据分析和结果发布将在本次颁奖结束前完成。