年轻成人冠状动脉综合征患者的多组学研究 (Young-COSMOS)

一、研究目的及意义 近年来，随着我国经济的快速发展，饮食结构和生活方式的改变以及精神压力过大等因素导致冠心病发病年轻化趋势明显（ CAD），死亡率上升。尤其是在平均年龄全国最低的深圳。年轻人得了CAD，不仅降低了生活质量，失去了工作能力，而且过早消耗了医疗资源，增加社会成本，给家庭和社会带来沉重负担。因此，研究青年CAD的转录组、代谢组和肠道菌群，获取这些患者的多组学特征，对早期预警、指导改进具有重要意义。调整生活方式，规范治疗，提高治疗率，减轻家庭和社会负担。

二、国内外研究现状

1. 中国冠状动脉疾病的公共卫生负担 随着社会经济的发展，中国国民的生活方式发生了深刻的变化。 在人口老龄化和城市化的社会背景下，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病风险日益增加。心血管疾病的发病率持续上升。ASCVD已成为中国第一大死因，超过癌症等疾病。 .CAD是ASCVD的重要组成部分。 根据《中国心血管健康与疾病报告2019》，我国冠心病患者总数约为1100万。冠心病导致极高的死亡率和致残率，造成严重的公共卫生负担和社会经济负担。第五次中国卫生服务调查显示2013年显示，≥15岁居民冠心病患病率城市为12.3‰，农村为8.1‰，城乡为10.2‰。根据《中国卫生统计年鉴2018》，2018年冠心病死亡率2017年每10万城镇居民冠心病115.32例，每10万农村居民122.04例。根据2010-2014年中国基本医疗保险住院患者样本库，估算急性心肌梗死年住院率为44.2/10万。 10万。中国城市急性心肌梗死患者住院费用中位数为3.1万元，冠脉介入治疗患者住院费用中位数为5.2万元。

   CAD造成严重的社会负担已是不争的事实。 如何让更多的冠心病患者尽早发现自己的疾病，尽早干预，避免因病情加重而返贫、致残甚至因病死亡，是一个亟待解决的公共卫生问题。 《健康中国2030》规划中，重大慢性病过早死亡率有望从2015年的18.5%下降到15.9%，表明慢性病管理也越来越受到国家卫生决策层面的重视。

2. 年轻人冠心病流行病学特点 随着诊疗水平的提高和人们对CAD的重视，全世界CAD的病死率明显下降。美国的流行病学资料显示，1980-2002年，男性和女性 CAD 患者的死亡率分别下降了 52% 和 49% [3]。不幸的是，CAD 结果的改善并未涵盖所有年龄组。来自美国 [3]、英国 [4] 的流行病学数据加拿大 [5] 和澳大利亚 [6] 均显示 45 岁以下年轻 CAD 患者的发病率和死亡率逐年上升。深圳市人民医院心内科从2015年到2019年逐年增加。这表明年轻CAD患者具有不同的疾病发展特点，年轻CAD的理论和基础来源于对全人群的研究，并相应创新治疗理念的改变并没有明显改善青年CAD患者的预后。因此，促进青年CAD的研究，揭示青年CAD的发病机制，探索青年CAD的预测、诊断标志物和治疗靶点对于预防和治疗具有重要意义。青少年冠心病的治疗与国民健康水平的提高。

   与一般人群相比，年轻 CAD 患者往往伴有多种危险因素。据统计，18-24 岁的年轻人中超过半数至少存在一种 CAD 危险因素[9, 10]，近 1/4年轻人有动脉粥样硬化斑块。 动脉粥样硬化斑块的大小和范围与危险因素的数量直接正相关。不良饮食、超重、高血脂、缺乏运动和吸烟是青壮年的主要危险因素，危险因素的数量与长寿密切相关。 -远期结局 年轻人对相关危险因素的忽视进一步增加了冠心病的风险，一旦冠状动脉粥样硬化斑块形成，病情继续进展为冠心病，将严重影响年轻患者的生活质量和预期寿命[11-13]. 然而，目前对于年轻人CAD这一特殊流行病学现象背后的机制研究甚少[7, 8]，迫切需要相应的研究来解释这一独特的CAD人群的发病机制.

3. 冠状动脉疾病的动态病理改变 CAD是一种慢性进行性、动态变化的病理过程，可以处于长期稳定状态，也可以随时变得不稳定。 斑块破裂或糜烂可引起急性血栓事件。根据临床表现，CAD可分为急性冠状动脉综合征（ACS）和慢性冠状动脉综合征（CCS）。

   ACS是一组以急性心肌缺血为特征的临床综合征，包括①不稳定型心绞痛（UA）；②急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）；③急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。主要发病机制是冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，合并血栓形成和/或血管痉挛，使冠状动脉狭窄或急性闭塞急剧加重。

   CCS涵盖CHD的不同发展阶段，除了以急性冠状动脉血栓形成为主的临床表现，包括无症状的心肌缺血、血管痉挛和微循环病变。最常见的六种CCS临床情况包括：（1）疑似冠心病患者和“稳定型”心绞痛，伴或不伴呼吸困难；②新出现心力衰竭或左室功能不全，疑似冠心病患者；③ACS后1年内无症状或症状稳定，或近期血运重建患者；(4)患者初诊或血运重建后至少1年有或无症状；⑤心绞痛、疑似血管痉挛或微循环疾病患者；(6)筛查时发现无症状冠心病患者。

   CAD的动态病理过程已成为当前研究的热点，其病理生理过程中的每一个环节都可能成为潜在的防治新靶点。

4. 冠心病转录、代谢及肠道菌群研究现状 近期研究表明，冠心病与不同人群肠道菌群变化有关，肠道菌群代谢产物被认为是心脏损伤的主要标志物。Koren等。发现动脉粥样硬化斑块中含有金黄色葡萄球菌、韦隆球菌和链球菌等细菌的DNA序列，在同一个体的肠道血管斑块中也能观察到。对 161 名 CAD 患者和 40 名健康对照者进行多组学分析，发现随着 CAD 的严重程度，肠道菌群和代谢物的组成发生显着变化。主机的路径。

   一些特殊的非编码RNA分子，如环状RNA（Circularrnas）和长链非编码RNA（lncRNA），在CAD的发生发展过程中异常表达，具有一定的调控功能，作为生物标志物和治疗靶点发挥着重要作用同时，前期对多种动脉粥样硬化细胞、动物和人体血管组织的转录组分析表明，在CAD的病理过程中，大量基因表达异常[1-7]，提示这些基因可能参与了冠心病的病理过程，但这些基因是否是年轻冠心病的易感基因尚不清楚。

5. 我们的项目理念 年轻人CAD给家庭和社会带来了沉重的负担。年轻人CAD有其自身的疾病特点，与老年患者不同，吸烟、饮酒、熬夜等不良生活方式，以及不合理的饮食习惯，工作压力在年轻CAD患者中更为常见。以往对CAD的组学研究是在全人群中进行的，无法准确揭示年轻人群的发病机制。因此，仅通过研究年轻CAD的转录组、肠道菌群和代谢，揭示其发病机制，探索新的生物标志物和治疗靶点，能否从根本上解决青年CAD的问题，为临床防治青年CAD提供有效策略。

本课题拟行选取18～45岁冠脉介入诊治患者200例，根据冠脉造影结果及临床表现分为正常冠脉年轻患者组（40例）、慢性冠脉综合征年轻患者组组（80例）和青年组（80例），对急性冠脉综合征患者进行代谢全谱血型和全转录组测序，以及肠道菌群宏基因组和粪便全谱代谢组测序。