Multi-omiczne badanie młodych dorosłych pacjentów z zespołem wieńcowym (Young-COSMOS)

1. Cel i znaczenie badań W ostatnich latach, wraz z szybkim rozwojem chińskiej gospodarki, zmiany w strukturze żywienia i stylu życia, a także nadmierny stres psychiczny i inne czynniki doprowadziły do ​​oczywistej tendencji do młodszej zachorowalności na chorobę wieńcową ( CAD) oraz wzrost śmiertelności. Dotyczy to zwłaszcza Shenzhen, które ma najmłodszą średnią wieku w kraju. CAD u młodych ludzi nie tylko obniża jakość życia i traci zdolność do pracy, ale także przedwcześnie zużywa zasobów medycznych, zwiększa koszty społeczne i stanowi duże obciążenie dla rodzin i społeczeństwa. Dlatego ogromne znaczenie ma badanie transkryptomu, metabolomu i flory jelitowej młodych osób z chorobą wieńcową oraz uzyskanie charakterystyki multiomicznej tych pacjentów w celu wczesnego ostrzegania, ukierunkowania poprawy stylu życia, regulacji leczenia, poprawy wskaźnika leczenia oraz zmniejszenia obciążenia rodziny i społeczeństwa.

2. Status naukowy w kraju i za granicą

1. Obciążenia zdrowia publicznego związane z chorobą wieńcową w Chinach Wraz z rozwojem ekonomii społecznej, narodowy styl życia w Chinach przeszedł głębokie zmiany. Na tle społecznym starzenia się populacji i urbanizacji ryzyko miażdżycowej choroby układu krążenia (ASCVD) rośnie z dnia na dzień. Częstość występowania chorób układu krążenia stale rośnie. ASCVD jest główną przyczyną zgonów w Chinach, wyprzedzając raka i inne choroby .CAD jest ważną częścią ASCVD. Według China Cardiovascular Health and Disease Report 2019, całkowita liczba pacjentów z chorobą wieńcową w Chinach wynosi około 11 milionów. CAD powoduje niezwykle wysoką śmiertelność i wskaźnik niepełnosprawności, powodując poważne obciążenie dla zdrowia publicznego oraz obciążenie społeczne i ekonomiczne. Piąte badanie chińskiej służby zdrowia w 2013 wykazał, że częstość występowania choroby wieńcowej wśród mieszkańców w wieku ≥15 lat wynosiła 12,3‰ na obszarach miejskich, 8,1‰ na obszarach wiejskich oraz 10,2‰ na obszarach miejskich i wiejskich. choroba wieńcowa wyniosła 115,32 na 100 000 mieszkańców miast i 122,04/100 000 mieszkańców wsi w 2017 r. Na podstawie przykładowej bazy danych pacjentów hospitalizowanych objętych podstawowym ubezpieczeniem medycznym Chin w latach 2010-2014 oszacowano, że roczny wskaźnik hospitalizacji z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego wynosił 44,2/ 100 000. Średni koszt hospitalizacji pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego w miejskich Chinach wynosi 31 000 juanów, a średni koszt hospitalizacji pacjentów poddawanych interwencji wieńcowej wynosi 52 000 juanów.

   Nie ulega wątpliwości, że CAD powoduje poważne obciążenie społeczne. Jak sprawić, by więcej pacjentów z CAD wykryło chorobę tak wcześnie, jak to możliwe, jak najszybciej interweniować i uniknąć powrotu do ubóstwa, niepełnosprawności, a nawet śmierci z powodu choroby z powodu zaostrzenia choroby, to pilny problem zdrowia publicznego. Plan Zdrowe Chiny 2030 przewiduje, że wskaźnik przedwczesnej umieralności z powodu głównych chorób przewlekłych spadnie z 18,5% w 2015 r.

2. Charakterystyka epidemiologiczna choroby niedokrwiennej serca u młodych ludzi Wraz z poprawą diagnostyki i poziomu leczenia oraz zwróceniem uwagi ludzi na CAD, śmiertelność z powodu choroby wieńcowej na świecie znacznie się zmniejszyła. Dane epidemiologiczne w Stanach Zjednoczonych wykazały, że w latach 1980-2002 śmiertelność chorych na CAD mężczyzn i kobiet zmniejszyła się odpowiednio o 52% i 49% [3]. Niestety poprawa wyników CAD nie objęła wszystkich grup wiekowych. Dane epidemiologiczne ze Stanów Zjednoczonych [3], Wielkiej Brytanii [4], Kanada [5] i Australia [6] pokazują, że zachorowalność i śmiertelność młodych pacjentów z CAD w wieku poniżej 45 lat rośnie z roku na rok. Grupa badawcza potwierdziła również w poprzednim badaniu, że odsetek młodych pacjentów z CAD przyjmowanych do Oddział Kardiologii Szpitala Ludowego w Shenzhen zwiększał się z roku na rok od 2015 do 2019 r. Pokazuje to, że młodzi pacjenci z CAD mają różne cechy rozwoju choroby, a teoria i podstawy młodej CAD wywodzą się z badania całej populacji i odpowiedniej innowacji koncepcja leczenia nie poprawiła znacząco rokowania młodych pacjentów z CAD. Dlatego ogromne znaczenie ma promowanie badań nad młodzieńczą CAD, ujawnienie patogenezy młodzieńczej CAD oraz zbadanie przewidywań, markerów diagnostycznych i celów terapeutycznych w profilaktyce i leczeniu leczenie CAD młodzieży i poprawa stanu zdrowia w kraju.

   W porównaniu z populacją ogólną młodzi pacjenci z CAD są często powiązani z wieloma czynnikami ryzyka. Według statystyk ponad połowa młodych ludzi w wieku 18-24 lat ma przynajmniej jeden czynnik ryzyka CAD [9, 10], a prawie 1/4 młodych ludzi ma blaszki miażdżycowe. Wielkość i zasięg blaszek miażdżycowych są bezpośrednio dodatnio skorelowane z liczbą czynników ryzyka. Zła dieta, nadwaga, hiperlipidemia, brak aktywności fizycznej i palenie tytoniu to główne czynniki ryzyka dla młodych dorosłych, a liczba czynników ryzyka jest ściśle związana z długim wyniki długoterminowe. Nieznajomość istotnych czynników ryzyka u młodych ludzi dodatkowo zwiększa ryzyko CAD, a po utworzeniu blaszki miażdżycowej choroba nadal postępuje do choroby wieńcowej, co poważnie wpływa na jakość życia i długość życia młodych pacjentów [11-13]. Jednak obecnie istnieje bardzo niewiele badań dotyczących mechanizmu odpowiedzialnego za szczególne zjawisko epidemiologiczne CAD u młodych ludzi [7, 8] i pilnie potrzebne są odpowiednie badania w celu wyjaśnienia patogenezy tej wyjątkowej populacji CAD .

3. Dynamiczne zmiany patologiczne w chorobie wieńcowej CAD jest przewlekle postępującym, dynamicznie zmieniającym się procesem patologicznym, który może być długoterminowo stabilny lub stać się niestabilny w dowolnym momencie. Pęknięcie lub erozja blaszki miażdżycowej może powodować ostre zdarzenia zakrzepowe. W zależności od objawów klinicznych CAD można podzielić na ostry zespół wieńcowy (ACS) i przewlekły zespół wieńcowy (CCS).

   OZW to grupa zespołów klinicznych charakteryzujących się ostrym niedokrwieniem mięśnia sercowego, do których należą: ① niestabilna dusznica bolesna (UA); ② ostry zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI); ③ ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Główny mechanizm to pęknięcie lub erozja blaszki miażdżycowej naczyń wieńcowych połączona z zakrzepicą i/lub skurczem naczyń, co powoduje gwałtowne nasilenie zwężenia lub ostrej niedrożności tętnicy wieńcowej.

   CCS obejmuje różne stadia rozwojowe CHD oprócz objawów klinicznych zdominowanych przez ostrą zakrzepicę wieńcową, w tym bezobjawowe niedokrwienie mięśnia sercowego, skurcz naczyń i uszkodzenia mikrokrążenia. Sześć najczęstszych stanów klinicznych CCS obejmuje: (1) pacjentów z podejrzeniem choroby niedokrwiennej serca i „stabilna” dławica piersiowa, z dusznością lub bez;② pacjenci z nowo ujawnioną niewydolnością serca lub dysfunkcją lewej komory z podejrzeniem CAD;③ pacjenci bezobjawowi lub ustabilizowani w ciągu 1 roku po OZW lub pacjenci po niedawnej rewaskularyzacji;(4) z objawami lub bez objawów co najmniej 1 rok po wstępnej diagnozie lub rewaskularyzacji;⑤ pacjentów z dusznicą bolesną, podejrzeniem skurczu naczyń lub chorób mikrokrążenia;(6) Podczas badań przesiewowych wykryto pacjentów bezobjawowych z chorobą niedokrwienną serca.

   Dynamiczny proces patologiczny CAD stał się przedmiotem obecnych badań, a każde ogniwo procesu patofizjologicznego może stać się potencjalnym nowym celem profilaktyki i leczenia.

4. Stan badań nad transkrypcją, metabolizmem i florą jelitową choroby wieńcowej Ostatnie badania wykazały, że CAD wiąże się ze zmianami mikroflory jelitowej w różnych populacjach, a metabolity mikroflory jelitowej są uważane za główne markery uszkodzenia serca.Koren i in. stwierdzili, że płytki miażdżycowe zawierały sekwencje DNA bakterii, takich jak Staphylococcus aureus, Veroncoccus i Streptococcus, które można było również zaobserwować w płytkach naczyń jelitowych tego samego osobnika. Liu i in. przeprowadzili wieloomiczną analizę 161 pacjentów z CAD i 40 zdrowych osób z grupy kontrolnej i stwierdzili, że skład flory jelitowej i metabolitów zmieniał się istotnie wraz z ciężkością CAD. Badania te sugerują, że flora jelitowa może wpływać na dynamiczny proces patologiczny CAD poprzez regulację metabolizmu ścieżki gospodarza.

   Niektóre specjalne niekodujące cząsteczki RNA, takie jak circRNA (Circularrnas) i długie niekodujące RNA (lncRNA), zostały nieprawidłowo wyrażone podczas rozwoju CAD i pełniły pewne funkcje regulacyjne. Jako biomarker i cel terapeutyczny odgrywa ważną rolę w diagnostyce i leczeniu CAD. Jednocześnie wcześniejsza analiza transkryptomu różnych komórek miażdżycowych, tkanek naczyniowych zwierząt i ludzi wykazała nieprawidłową ekspresję dużej liczby genów podczas patologicznego procesu CAD [1-7], sugerując, że te geny mogą być zaangażowane w patologiczny proces CAD, ale czy te geny są genami podatnymi na młodzieńczą CAD, pozostaje niejasne.

5. Nasze pomysły projektowe CAD u młodych ludzi stanowi duże obciążenie dla rodzin i społeczeństwa. Młoda CAD ma swoje własne cechy choroby, a starsi pacjenci są inni, palą, piją, późno kładą się spać i mają inny zły tryb życia, a także nierozsądną dietę , presja pracy jest częstsza u młodych pacjentów z CAD. Poprzednie badania omiczne dotyczące CAD były prowadzone w całej populacji i nie mogły dokładnie ujawnić patogenezy młodej populacji. Dlatego tylko poprzez badanie transkryptomu, flory jelitowej i metabolizmu młodych CAD, odkrywając jej patogenezę i badając nowe biomarkery i cele terapeutyczne, możemy zasadniczo rozwiązać problemy młodych CAD i zapewnić skuteczne strategie klinicznej profilaktyki i leczenia młodych CAD.

W ramach tego tematu zaproponowano wybraną linię interwencyjnej diagnostyki wieńcowej i leczenia 200 pacjentów w wieku od 18 do 45 lat, zgodnie z wynikami koronarografii i objawami klinicznymi podzielonymi na młodych pacjentów z prawidłową grupą wieńcową (40 przypadków), młodych pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym grupa (80 przypadków) i grupa młodzieżowa (80 przypadków), pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym do metabolizmu pełnego spektrum grupy krwi i całego sekwencjonowania transkryptomu, oraz metagenomu mikroflory jelitowej i pełnego spektrum metabolomu sekwencjonowania kału.