1型强直性肌营养不良症神经肌肉受累的纵向评估 (NatHis DM1)

背景与理论基础 功能能力评估——尤其是肌力评估——对于神经肌肉疾病患者的诊断和随访至关重要。 在治疗试验中，测量工具必须满足严格的科学要求：准确性、敏感性和可靠性。 肌力常被用作临床试验的主要或次要结局指标。 即使是微小的功能改善也必须能被检测到，以证明治疗获益。

强直性肌营养不良是最常见的成人型肌营养不良症（患病率约1/8,000）。 它是一种常染色体显性遗传病，有两种不同形式：1型（DM1，斯坦纳特病）和2型（DM2），后者更为罕见。 本研究聚焦于DM1，因其患病率更高且临床表现更严重。

在其首次描述一个多世纪后，DM1仍然极其复杂。 它在以下方面表现出极大的临床变异性：

• 发病年龄（从先天性或产前形式到60岁后晚发型），
• 严重程度（从无症状到严重新生儿型），
• 初始受累器官（心脏、中枢神经系统、骨骼肌、眼睛等）。

还观察到明显的家族内变异性。

肌肉表现包括：

1. 肌强直，主要影响手部，特征是肌肉放松延迟。
2. 进行性肌无力和萎缩，主要影响四肢远端肌肉、面部和颈部。

尽管在分子理解和临床前治疗方面取得了进展，但用于纵向临床评估——尤其是肌肉功能——的经过验证、敏感且可重复的工具仍然有限。 对DM1自然史的了解尚不完全，且很少有研究使用高敏感度的功能结局指标。

当前评估方法与局限性

肌肉功能通常通过以下方法评估：

• 徒手肌力测试（MMT，MRC量表），
• 使用测力计的定量肌力测试（QMT），
• 定时功能量表。 MMT简单且广泛应用，但敏感性低且可重复性差。 检测微小变化需要大样本量。 QMT提供适合统计分析的数字数据，但在DM1中仍依赖于评估者且敏感性不足。 先前研究表明DM1患者肌肉功能每年下降约1-3%，凸显了对更敏感工具的需求，特别是在患者数量有限的试验中。

新测量设备与研究目的 已开发出高敏感度测力计（如MyoGrip、Myo-Ankle）用于评估极虚弱患者。 这些设备已通过技术验证，建立了规范数据和标准化程序。

本研究旨在验证这些工具在成人DM1患者中的应用，并增进对疾病进展的理解。 它是支持基因疗法开发和可靠、非侵入性临床结局指标验证的国际研究计划的一部分。

研究设计

• 类型：单中心、开放标签、非干预性研究
• 持续时间：3年随访（总研究时长：48个月）

• 参与者：

  • 30名经基因确诊的成人DM1患者
  • 30名年龄和性别匹配的健康对照者

• 评估时间点：

  • 患者：基线、18个月、36个月
  • 对照者：仅基线
• 在魁北克（加拿大）进行平行方案。 研究目的 主要目的 确定神经肌肉功能结局在DM1自然进展过程中对变化的敏感性，以便为治疗试验选择最相关的终点指标。

次要目的 比较DM1患者与健康对照者，以评估生物力学和电生理学测量的区分能力。

结局指标

本研究包括一套全面的评估组合：

1. 肌强直量化

   • MyoTone测试：测量自主收缩后的力量放松时间。
   • 提供敏感指标，如半松弛时间和松弛斜率。

2. 踝关节力量测量

   • 使用Myo-Ankle测力计进行等长背屈和跖屈测量。
   • 辅以手动测力法和MMT。

3. 选定肌群力量测量

   o 使用手持式测力计（IMADA）测量八个代表性肌群。

4. 运动诱导的易疲劳性

   • 在60%最大力量下进行标准化持续收缩。
   • 结合力量测量、神经刺激和使用拉普拉斯电极的高密度表面肌电图。
   • 非侵入性且适合纵向随访。

5. Moviplate测试

   o 测量30秒内快速交替的手腕和手指运动。

6. 6分钟步行测试

   • 根据国际指南进行。
   • 使用加速度计（Locometrix）评估步态质量。
   • 随后进行30秒常速步行测试。

7. 上肢功能测试

   • 盒子与木块测试
   • 普渡钉板测试
   • 9孔钉板测试

8. 平衡评估

   o 在四种感觉条件下，在测力平台上测量姿势控制。

9. 额外收集的数据

   • 人口统计学、人体测量学、身体成分
   • 临床量表（MIRS）
   • 生活质量（INQoL）
   • 残疾程度（鹿特丹残障量表） 统计分析

数据将匿名化并使用SPSS和Statview进行分析。 分析包括：

• 描述性统计，
• 对变化的敏感性（标准化反应均值），
• 纵向变化的重复测量方差分析，
• 与临床和功能参数的相关性，
• 与加拿大中心的联合分析，包括中心效应。 伦理与监管方面
• 根据法国法律、良好临床实践、《赫尔辛基宣言》和数据保护法规进行。
• 获得伦理委员会（CPP）和相关机构批准。
• 需要书面知情同意。
• 无预期的个体获益且无经济补偿。
• 风险极小，仅限于短暂的肌肉不适。
• 严格维护数据保密性。
• 文件存档15年。 预期影响

尽管参与者无直接获益预期，但本研究旨在：

• 验证高敏感度、可靠的结局指标，
• 增进对DM1自然进展的了解，
• 促进未来在小患者群体中的治疗试验，包括基因疗法。