Evaluación Longitudinal de la Afectación Neuromuscular en la Distrofia Miotónica Tipo 1 (NatHis DM1)

Antecedentes y fundamentos La evaluación de las capacidades funcionales, especialmente la fuerza muscular, es esencial tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de pacientes con enfermedades neuromusculares. En los ensayos terapéuticos, las herramientas de medición deben cumplir requisitos científicos estrictos: precisión, sensibilidad y fiabilidad. La fuerza muscular se utiliza con frecuencia como resultado principal o secundario en ensayos clínicos. Incluso las pequeñas mejoras funcionales deben ser detectables para demostrar el beneficio terapéutico.

La distrofia miotónica es la distrofia muscular más común en adultos (prevalencia ~1/8.000). Es un trastorno genético autosómico dominante con dos formas distintas: tipo 1 (DM1, enfermedad de Steinert) y tipo 2 (DM2), esta última siendo más rara. Este estudio se centra en la DM1 debido a su mayor prevalencia y manifestaciones clínicas más graves.

Más de un siglo después de su primera descripción, la DM1 sigue siendo muy compleja. Muestra una variabilidad clínica extrema en:

• Edad de inicio (desde formas congénitas o prenatales hasta inicio tardío después de los 60 años),
• Gravedad (desde formas asintomáticas hasta formas neonatales graves),
• Afectación orgánica inicial (corazón, sistema nervioso central, músculo esquelético, ojo, etc.).

También se observa una marcada variabilidad intrafamiliar.

Las manifestaciones musculares incluyen:

1. Miotonía, que afecta principalmente a las manos, caracterizada por una relajación muscular retardada.
2. Debilidad y atrofia muscular progresivas, que afectan predominantemente a los músculos distales de las extremidades, la cara y el cuello.

A pesar de los avances en la comprensión molecular y las terapias preclínicas, las herramientas validadas, sensibles y reproducibles para la evaluación clínica longitudinal, especialmente de la función muscular, siguen siendo limitadas. El conocimiento de la historia natural de la DM1 es incompleto, y pocos estudios han utilizado medidas de resultado funcional altamente sensibles.

Métodos de evaluación actuales y limitaciones

La función muscular se evalúa comúnmente mediante:

• Pruebas musculares manuales (MMT, escala MRC),
• Pruebas musculares cuantitativas (QMT) con dinamómetros,
• Escalas funcionales cronometradas. La MMT es simple y ampliamente utilizada, pero adolece de baja sensibilidad y mala reproducibilidad. Se requieren tamaños de muestra grandes para detectar pequeños cambios. La QMT proporciona datos numéricos adecuados para el análisis estadístico, pero sigue dependiendo del evaluador y es insuficientemente sensible en la DM1. Estudios previos sugieren que la función muscular disminuye aproximadamente un 1-3% anual en la DM1, lo que subraya la necesidad de herramientas más sensibles, especialmente para ensayos con un número limitado de pacientes.

Nuevos dispositivos de medición y propósito del estudio Se han desarrollado ergómetros altamente sensibles (por ejemplo, MyoGrip, Myo-Ankle) para evaluar a pacientes muy débiles. Estos dispositivos han sido validados técnicamente, con datos normativos establecidos y procedimientos estandarizados.

Este estudio tiene como objetivo validar estas herramientas en pacientes adultos con DM1 y mejorar la comprensión de la progresión de la enfermedad. Forma parte de un programa de investigación internacional que apoya el desarrollo de terapias génicas y la validación de medidas de resultado clínicas fiables y no invasivas.

Diseño del estudio

• Tipo: Estudio monocéntrico, abierto, no intervencionista
• Duración: 3 años de seguimiento (duración total del estudio: 48 meses)

• Participantes:

  • 30 pacientes adultos con DM1 confirmada genéticamente
  • 30 controles sanos emparejados por edad y sexo

• Puntos de evaluación:

  • Pacientes: basal, 18 meses, 36 meses
  • Controles: solo basal
• Se lleva a cabo un protocolo paralelo en Quebec (Canadá). Objetivos del estudio Objetivo principal Determinar la sensibilidad al cambio de los resultados funcionales neuromusculares durante la progresión natural de la DM1, con el fin de seleccionar los puntos finales más relevantes para los ensayos terapéuticos.

Objetivo secundario Comparar pacientes con DM1 con controles sanos para evaluar el poder discriminativo de las medidas biomecánicas y electrofisiológicas.

Medidas de resultado

El estudio incluye una batería integral de evaluaciones:

1. Cuantificación de la miotonía

   • Prueba MyoTone: mide los tiempos de relajación de la fuerza tras la contracción voluntaria.
   • Proporciona indicadores sensibles como el tiempo de semirrelajación y la pendiente de relajación.

2. Medición de la fuerza del tobillo

   • Dorsiflexión y flexión plantar isométricas utilizando el ergómetro Myo-Ankle.
   • Complementado con dinamometría manual y MMT.

3. Fuerza de grupos musculares seleccionados

   o Ocho grupos musculares representativos medidos con un dinamómetro manual (IMADA).

4. Fatigabilidad inducida por el ejercicio

   • Contracción sostenida estandarizada al 60% de la fuerza máxima.
   • Mediciones de fuerza combinadas, estimulación nerviosa y EMG de superficie de alta densidad utilizando electrodos de Laplace.
   • No invasivo y adecuado para seguimiento longitudinal.

5. Prueba Moviplate

   o Mide movimientos rápidos alternos de muñeca y dedos durante 30 segundos.

6. Prueba de caminata de 6 minutos

   • Realizada según las directrices internacionales.
   • Calidad de la marcha evaluada con un acelerómetro (Locometrix).
   • Seguida de una prueba de caminata de 30 segundos a velocidad normal.

7. Pruebas funcionales de miembros superiores

   • Prueba de caja y bloques
   • Prueba de tablero de clavijas de Purdue
   • Prueba de clavijas de 9 agujeros

8. Evaluación del equilibrio

   o Control postural medido en una plataforma de fuerza bajo cuatro condiciones sensoriales.

9. Datos adicionales recogidos

   • Datos demográficos, antropométricos, composición corporal
   • Escalas clínicas (MIRS)
   • Calidad de vida (INQoL)
   • Discapacidad (Escala de discapacidad de Rotterdam) Análisis estadístico

Los datos se anonimizarán y analizarán utilizando SPSS y Statview. Los análisis incluyen:

• Estadística descriptiva,
• Sensibilidad al cambio (Medias de respuesta estandarizadas),
• ANOVA de medidas repetidas para cambios longitudinales,
• Correlaciones con parámetros clínicos y funcionales,
• Análisis conjunto con el centro canadiense, incluyendo efectos de centro. Aspectos éticos y normativos
• Realizado de acuerdo con la ley francesa, las Buenas Prácticas Clínicas, la Declaración de Helsinki y las regulaciones de protección de datos.
• Aprobado por un comité de ética (CPP) y las autoridades pertinentes.
• Se requiere consentimiento informado por escrito.
• No se espera beneficio individual ni compensación financiera.
• Los riesgos son mínimos y se limitan a molestias musculares transitorias.
• Se mantiene estrictamente la confidencialidad de los datos.
• Documentos archivados durante 15 años. Impacto esperado

Aunque no se espera beneficio directo para los participantes, este estudio tiene como objetivo:

• Validar medidas de resultado altamente sensibles y fiables,
• Mejorar el conocimiento de la progresión natural de la DM1,
• Facilitar futuros ensayos terapéuticos, incluida la terapia génica, en poblaciones pequeñas de pacientes.