Лонгитюдная оценка нервно-мышечного поражения при миотонической дистрофии 1 типа (NatHis DM1)

Оценка функциональных возможностей, в особенности мышечной силы, является важной как для диагностики, так и для наблюдения за пациентами с нервно-мышечными заболеваниями. В терапевтических исследованиях измерительные инструменты должны соответствовать строгим научным требованиям: точность, чувствительность и надежность. Мышечная сила часто используется в качестве первичного или вторичного критерия оценки в клинических исследованиях. Даже небольшие функциональные улучшения должны быть обнаруживаемыми, чтобы продемонстрировать терапевтическую пользу.

Миотоническая дистрофия является наиболее распространенной мышечной дистрофией у взрослых (распространенность ~1/8000). Это аутосомно-доминантное генетическое заболевание с двумя различными формами: тип 1 (DM1, болезнь Штейнерта) и тип 2 (DM2), причем последняя является более редкой. Данное исследование фокусируется на DM1 из-за его более высокой распространенности и более тяжелых клинических проявлений.

Более чем через столетие после первого описания DM1 остается крайне сложным заболеванием. Оно демонстрирует чрезвычайную клиническую вариабельность в:

• возрасте начала (от врожденных или пренатальных форм до форм с поздним началом после 60 лет),
• тяжести (от бессимптомных до тяжелых неонатальных форм),
• первоначальном вовлечении органов (сердце, центральная нервная система, скелетные мышцы, глаза и т.д.).

Также наблюдается значительная внутрисемейная вариабельность.

Мышечные проявления включают:

1. Миотонию, в основном затрагивающую кисти рук, характеризующуюся замедленным расслаблением мышц.
2. Прогрессирующую мышечную слабость и атрофию, преимущественно поражающую дистальные мышцы конечностей, лица и шеи.

Несмотря на прогресс в молекулярном понимании и доклинических терапиях, валидированные, чувствительные и воспроизводимые инструменты для продольной клинической оценки, особенно мышечной функции, остаются ограниченными. Знание естественного течения DM1 неполное, и лишь немногие исследования использовали высокочувствительные функциональные критерии оценки.

Текущие методы оценки и ограничения

Мышечная функция обычно оценивается с помощью:

• Ручного мышечного тестирования (MMT, шкала MRC),
• Количественного мышечного тестирования (QMT) с использованием динамометров,
• Временных функциональных шкал. MMT прост и широко используется, но страдает от низкой чувствительности и плохой воспроизводимости. Для обнаружения небольших изменений требуются большие размеры выборки. QMT предоставляет числовые данные, пригодные для статистического анализа, но остается зависимым от оценщика и недостаточно чувствительным при DM1. Предыдущие исследования предполагают, что мышечная функция снижается примерно на 1-3% в год при DM1, что подчеркивает необходимость в более чувствительных инструментах, особенно для исследований с ограниченным числом пациентов.

Новые измерительные устройства и цель исследования Были разработаны высокочувствительные эргометры (например, MyoGrip, Myo-Ankle) для оценки очень слабых пациентов. Эти устройства были технически валидированы, с установленными нормативными данными и стандартизированными процедурами.

Цель данного исследования — валидировать эти инструменты у взрослых пациентов с DM1 и улучшить понимание прогрессирования заболевания. Оно является частью международной исследовательской программы, поддерживающей разработку генной терапии и валидацию надежных, неинвазивных клинических критериев оценки.

Дизайн исследования

• Тип: Моноклиническое, открытое, неинтервенционное исследование
• Продолжительность: 3 года наблюдения (общая продолжительность исследования: 48 месяцев)

• Участники:

  • 30 взрослых пациентов с генетически подтвержденным DM1
  • 30 здоровых контрольных лиц, сопоставимых по возрасту и полу

• Точки оценки:

  • Пациенты: исходный уровень, 18 месяцев, 36 месяцев
  • Контрольная группа: только исходный уровень
• Параллельный протокол проводится в Квебеке (Канада). Цели исследования Основная цель Определить чувствительность к изменениям нервно-мышечных функциональных исходов во время естественного прогрессирования DM1, чтобы выбрать наиболее релевантные конечные точки для терапевтических исследований.

Вторичная цель Сравнить пациентов с DM1 со здоровыми контрольными лицами для оценки дискриминационной способности биомеханических и электрофизиологических измерений.

Критерии оценки

Исследование включает комплексный набор оценок:

1. Количественная оценка миотонии

   • Тест MyoTone: измеряет время релаксации силы после произвольного сокращения.
   • Предоставляет чувствительные показатели, такие как время полурелаксации и наклон релаксации.

2. Измерение силы голеностопного сустава

   • Изометрическое тыльное сгибание и подошвенное сгибание с использованием эргометра Myo-Ankle.
   • Дополняется ручной динамометрией и MMT.

3. Сила выбранных мышечных групп

   o Восемь репрезентативных мышечных групп измеряются с помощью ручного динамометра (IMADA).

4. Утомляемость, вызванная физической нагрузкой

   • Стандартизированное устойчивое сокращение при 60% максимальной силы.
   • Комбинированные измерения силы, нервной стимуляции и поверхностной ЭМГ высокой плотности с использованием лапласианных электродов.
   • Неинвазивный и подходящий для продольного наблюдения.

5. Тест Moviplate

   o Измеряет быстрые чередующиеся движения запястья и пальцев в течение 30 секунд.

6. 6-минутный тест ходьбы

   • Проводится в соответствии с международными рекомендациями.
   • Качество походки оценивается с помощью акселерометра (Locometrix).
   • За ним следует 30-секундный тест ходьбы с нормальной скоростью.

7. Функциональные тесты верхних конечностей

   • Тест «Коробка и блоки»
   • Тест Purdue Pegboard
   • 9-дырочный тест

8. Оценка баланса

   o Постуральный контроль измеряется на силовой платформе при четырех сенсорных условиях.

9. Дополнительные собранные данные

   • Демографические данные, антропометрия, состав тела
   • Клинические шкалы (MIRS)
   • Качество жизни (INQoL)
   • Инвалидность (Роттердамская шкала ограничений) Статистический анализ

Данные будут анонимизированы и проанализированы с использованием SPSS и Statview. Анализы включают:

• Описательную статистику,
• Чувствительность к изменениям (стандартизированные средние отклики),
• ANOVA с повторными измерениями для продольных изменений,
• Корреляции с клиническими и функциональными параметрами,
• Совместный анализ с канадским центром, включая эффекты центра. Этические и нормативные аспекты
• Проводится в соответствии с французским законодательством, Надлежащей клинической практикой, Хельсинкской декларацией и правилами защиты данных.
• Одобрено этическим комитетом (CPP) и соответствующими органами.
• Требуется письменное информированное согласие.
• Не ожидается индивидуальной пользы и финансовой компенсации.
• Риски минимальны и ограничены преходящим мышечным дискомфортом.
• Конфиденциальность данных строго соблюдается.
• Документы архивируются на 15 лет. Ожидаемое влияние

Хотя прямой пользы для участников не ожидается, это исследование направлено на:

• Валидацию высокочувствительных, надежных критериев оценки,
• Улучшение знаний о естественном течении DM1,
• Облегчение будущих терапевтических исследований, включая генную терапию, в небольших популяциях пациентов.