Longitudinalna ocena zajęcia układu nerwowo-mięśniowego w dystrofii miotonicznej typu 1 (NatHis DM1)

Ocena zdolności funkcjonalnych – szczególnie siły mięśniowej – jest kluczowa zarówno dla diagnozy, jak i monitorowania pacjentów z chorobami nerwowo-mięśniowymi.
W badaniach terapeutycznych narzędzia pomiarowe muszą spełniać rygorystyczne wymagania naukowe: dokładność, czułość i niezawodność.
Siła mięśniowa jest często stosowana jako wynik pierwotny lub wtórny w badaniach klinicznych.
Nawet niewielkie poprawy funkcjonalne muszą być wykrywalne, aby wykazać korzyść terapeutyczną.

Dystrofia miotoniczna jest najczęstszą dystrofią mięśniową u dorosłych (częstość występowania ~1/8000).
Jest to autosomalna dominująca choroba genetyczna o dwóch odrębnych postaciach: typ 1 (DM1, choroba Steinerta) i typ 2 (DM2), przy czym ta druga jest rzadsza.
Badanie to koncentruje się na DM1 ze względu na jej wyższą częstość występowania i cięższe objawy kliniczne.

Ponad wiek po pierwszym opisie, DM1 pozostaje wysoce złożona.
Wykazuje skrajną zmienność kliniczną w zakresie:

• Wieku początku (od postaci wrodzonych lub prenatalnych do późnego początku po 60. roku życia),
• Cieżkości (od postaci bezobjawowych do ciężkich postaci noworodkowych),
• Początkowego zajęcia narządów (serce, ośrodkowy układ nerwowy, mięśnie szkieletowe, oczy itp.).

Obserwuje się również znaczną zmienność wewnątrzrodzinną.

Objawy mięśniowe obejmują:

1. Miotonię, głównie dotykającą dłoni, charakteryzującą się opóźnionym rozluźnieniem mięśni.
2. Postępujące osłabienie i zanik mięśni, dotykające przede wszystkim mięśnie dystalne kończyn, twarzy i szyi.

Pomimo postępów w zrozumieniu molekularnym i terapiach przedklinicznych, zatwierdzone, czułe i powtarzalne narzędzia do długoterminowej oceny klinicznej – zwłaszcza funkcji mięśniowej – pozostają ograniczone.
Wiedza na temat naturalnej historii DM1 jest niepełna, a niewiele badań wykorzystało wysoce czułe miary wyników funkcjonalnych.

Obecne metody oceny i ograniczenia

Funkcja mięśniowa jest powszechnie oceniana przy użyciu:

• Manualnego badania siły mięśni (MMT, skala MRC),
• Ilościowego badania siły mięśni (QMT) z dynamometrami,
• Skal funkcjonalnych mierzonych czasowo.
  MMT jest proste i szeroko stosowane, ale ma niską czułość i słabą powtarzalność.
  Do wykrycia niewielkich zmian wymagane są duże próby.
  QMT dostarcza danych liczbowych odpowiednich do analizy statystycznej, ale pozostaje zależne od oceniającego i niewystarczająco czułe w DM1.
  Wcześniejsze badania sugerują, że funkcja mięśniowa zmniejsza się o około 1–3% rocznie w DM1, podkreślając potrzebę bardziej czułych narzędzi, szczególnie w badaniach z ograniczoną liczbą pacjentów.

Nowe urządzenia pomiarowe i cel badania
Wysoce czułe ergometry (np. MyoGrip, Myo-Ankle) zostały opracowane do oceny bardzo słabych pacjentów.
Urządzenia te zostały technicznie zwalidowane, z ustalonymi danymi normatywnymi i ustandaryzowanymi procedurami.

Badanie to ma na celu walidację tych narzędzi u dorosłych pacjentów z DM1 oraz poprawę zrozumienia progresji choroby.
Jest częścią międzynarodowego programu badawczego wspierającego rozwój terapii genowej i walidację niezawodnych, nieinwazyjnych klinicznych miar wyników.

Projekt badania

• Typ: Badanie monocentryczne, otwarte, nieinterwencyjne
• Czas trwania: 3 lata obserwacji (całkowity czas trwania badania: 48 miesięcy)

• Uczestnicy:

  • 30 dorosłych pacjentów z DM1 potwierdzonych genetycznie
  • 30 zdrowych osób kontrolnych dopasowanych wiekowo i płciowo

• Punkty oceny:

  • Pacjenci: punkt wyjściowy, 18 miesięcy, 36 miesięcy
  • Osoby kontrolne: tylko punkt wyjściowy
• Równoległy protokół jest prowadzony w Québec (Kanada).
  Cele badania
  Cel główny
  Określenie czułości na zmiany w wynikach funkcjonalnych nerwowo-mięśniowych podczas naturalnej progresji DM1, w celu wyboru najbardziej istotnych punktów końcowych dla badań terapeutycznych.

Cel wtórny
Porównanie pacjentów z DM1 ze zdrowymi osobami kontrolnymi w celu oceny mocy dyskryminacyjnej pomiarów biomechanicznych i elektrofizjologicznych.

Miary wyników

Badanie obejmuje kompleksowy zestaw ocen:

1. Kwantifikacja miotonii

   • Test MyoTone: mierzy czasy rozluźnienia siły po skurczu dowolnym.
   • Dostarcza czułych wskaźników, takich jak czas połowicznego rozluźnienia i nachylenie rozluźnienia.

2. Pomiar siły stawu skokowego

   • Dorsifleksja i plantarflexja izometryczna przy użyciu ergometru Myo-Ankle.
   • Uzupełniona dynamometrią manualną i MMT.

3. Siła wybranych grup mięśniowych

   o Osiem reprezentatywnych grup mięśniowych mierzonych przenośnym dynamometrem (IMADA).

4. Męczliwość wywołana wysiłkiem

   • Standaryzowany utrzymany skurcz przy 60% maksymalnej siły.
   • Połączone pomiary siły, stymulacja nerwowa i wysokogęstościowe powierzchniowe EMG przy użyciu elektrod Laplaca.
   • Nieinwazyjne i odpowiednie do długoterminowej obserwacji.

5. Test Moviplate

   o Mierzy szybkie naprzemienne ruchy nadgarstka i palców przez 30 sekund.

6. Test 6-minutowego marszu

   • Przeprowadzony zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi.
   • Jakość chodu oceniana akcelerometrem (Locometrix).
   • Po nim następuje 30-sekundowy test chodu z normalną prędkością.

7. Testy funkcjonalne kończyny górnej

   • Test pudełka i klocków
   • Test tablicy Purdue Pegboard
   • Test 9 otworów

8. Ocena równowagi

   o Kontrola posturalna mierzona na platformie siłowej w czterech warunkach sensorycznych.

9. Dodatkowe dane zebrane

   • Dane demograficzne, antropometryczne, skład ciała
   • Skale kliniczne (MIRS)
   • Jakość życia (INQoL)
   • Niepełnosprawność (Rotterdam Handicap Scale)
     Analiza statystyczna

Dane zostaną zanonimizowane i przeanalizowane przy użyciu SPSS i Statview.
Analizy obejmują:

• Statystyki opisowe,
• Czułość na zmiany (Standaryzowane średnie odpowiedzi),
• ANOVA z powtarzanymi pomiarami dla zmian długoterminowych,
• Korelacje z parametrami klinicznymi i funkcjonalnymi,
• Wspólną analizę z ośrodkiem kanadyjskim, uwzględniającą efekty ośrodkowe.
  Aspekty etyczne i regulacyjne
• Przeprowadzone zgodnie z prawem francuskim, Dobrą Praktyką Kliniczną, Deklaracją Helsińską i przepisami o ochronie danych.
• Zatwierdzone przez komisję etyczną (CPP) i odpowiednie władze.
• Wymagana pisemna świadoma zgoda.
• Nie oczekuje się indywidualnej korzyści i nie ma rekompensaty finansowej.
• Ryzyka są minimalne i ograniczone do przejściowego dyskomfortu mięśniowego.
• Poufność danych ściśle utrzymana.
• Dokumenty archiwizowane przez 15 lat.
  Oczekiwany wpływ

Chociaż nie oczekuje się bezpośredniej korzyści dla uczestników, badanie to ma na celu:

• Walidację wysoce czułych, niezawodnych miar wyników,
• Poprawę wiedzy na temat naturalnej progresji DM1,
• Ułatwienie przyszłych badań terapeutycznych, w tym terapii genowej, w małych populacjach pacjentów.