Avaliação Longitudinal do Envolvimento Neuromuscular na Distrofia Miotónica Tipo 1 (NatHis DM1)

A avaliação das capacidades funcionais – particularmente a força muscular – é essencial para o diagnóstico e acompanhamento de doentes com doenças neuromusculares. Em ensaios terapêuticos, os instrumentos de medição devem cumprir requisitos científicos rigorosos: precisão, sensibilidade e fiabilidade. A força muscular é frequentemente utilizada como resultado primário ou secundário em ensaios clínicos. Mesmo pequenas melhorias funcionais devem ser detetáveis para demonstrar benefício terapêutico.

A distrofia miotónica é a distrofia muscular adulta mais comum (prevalência ~1/8.000). É uma doença genética autossómica dominante com duas formas distintas: tipo 1 (DM1, doença de Steinert) e tipo 2 (DM2), sendo esta última mais rara. Este estudo foca-se na DM1 devido à sua maior prevalência e manifestações clínicas mais graves.

Mais de um século após a sua primeira descrição, a DM1 permanece altamente complexa. Apresenta extrema variabilidade clínica em:

• Idade de início (desde formas congénitas ou pré-natais até início tardio após os 60 anos),
• Gravidade (desde formas assintomáticas a formas neonatais graves),
• Envolvimento inicial de órgãos (coração, sistema nervoso central, músculo esquelético, olho, etc.).

Observa-se também uma marcada variabilidade intrafamiliar.

As manifestações musculares incluem:

1. Miotonia, afetando principalmente as mãos, caracterizada por relaxamento muscular retardado.
2. Fraqueza e atrofia muscular progressivas, afetando predominantemente os músculos distais dos membros, face e pescoço.

Apesar dos avanços na compreensão molecular e terapias pré-clínicas, os instrumentos validados, sensíveis e reprodutíveis para avaliação clínica longitudinal – especialmente da função muscular – permanecem limitados. O conhecimento da história natural da DM1 é incompleto, e poucos estudos utilizaram medidas funcionais de resultado altamente sensíveis.

Métodos de Avaliação Atuais e Limitações

A função muscular é normalmente avaliada utilizando:

• Teste Muscular Manual (TMM, escala MRC),
• Teste Muscular Quantitativo (TMQ) com dinamómetros,
• Escalas funcionais cronometradas. O TMM é simples e amplamente utilizado, mas sofre de baixa sensibilidade e fraca reprodutibilidade. São necessárias amostras grandes para detetar pequenas alterações. O TMQ fornece dados numéricos adequados para análise estatística, mas permanece dependente do avaliador e insuficientemente sensível na DM1. Estudos anteriores sugerem que a função muscular diminui aproximadamente 1-3% por ano na DM1, realçando a necessidade de instrumentos mais sensíveis, especialmente para ensaios com números limitados de doentes.

Novos Dispositivos de Medição e Objetivo do Estudo Foram desenvolvidos ergómetros altamente sensíveis (ex.: MyoGrip, Myo-Ankle) para avaliar doentes muito fracos. Estes dispositivos foram tecnicamente validados, com dados normativos estabelecidos e procedimentos padronizados.

Este estudo visa validar estes instrumentos em doentes adultos com DM1 e melhorar a compreensão da progressão da doença. Faz parte de um programa de investigação internacional que apoia o desenvolvimento de terapia genética e a validação de medidas clínicas de resultado fiáveis e não invasivas.

Desenho do Estudo

• Tipo: Estudo monocêntrico, aberto, não intervencionista
• Duração: 3 anos de seguimento (duração total do estudo: 48 meses)

• Participantes:

  • 30 doentes adultos com DM1 confirmada geneticamente
  • 30 controlos saudáveis emparelhados por idade e sexo

• Pontos de avaliação:

  • Doentes: linha de base, 18 meses, 36 meses
  • Controlos: apenas linha de base
• É conduzido um protocolo paralelo no Quebeque (Canadá). Objetivos do Estudo Objetivo Primário Determinar a sensibilidade à mudança dos resultados funcionais neuromusculares durante a progressão natural da DM1, de modo a selecionar os endpoints mais relevantes para ensaios terapêuticos.

Objetivo Secundário Comparar doentes com DM1 com controlos saudáveis para avaliar o poder discriminativo das medidas biomecânicas e eletrofisiológicas.

Medidas de Resultado

O estudo inclui uma bateria abrangente de avaliações:

1. Quantificação da Miotonia

   • Teste MyoTone: mede os tempos de relaxamento da força após contração voluntária.
   • Fornece indicadores sensíveis como tempo de semi-relaxamento e inclinação do relaxamento.

2. Medição da Força do Tornozelo

   • Dorsiflexão e flexão plantar isométricas utilizando o ergómetro Myo-Ankle.
   • Complementado por dinamometria manual e TMM.

3. Força de Grupos Musculares Selecionados

   o Oito grupos musculares representativos medidos com um dinamómetro portátil (IMADA).

4. Fatigabilidade Induzida pelo Exercício

   • Contração sustentada padronizada a 60% da força máxima.
   • Medições de força combinadas, estimulação nervosa e EMG de superfície de alta densidade utilizando elétrodos Laplacianos.
   • Não invasivo e adequado para seguimento longitudinal.

5. Teste Moviplate

   o Mede movimentos rápidos alternados do pulso e dedos durante 30 segundos.

6. Teste da Caminhada de 6 Minutos

   • Conduzido de acordo com diretrizes internacionais.
   • Qualidade da marcha avaliada com um acelerómetro (Locometrix).
   • Seguido por um teste de caminhada de 30 segundos a velocidade normal.

7. Testes Funcionais do Membro Superior

   • Teste da Caixa e Blocos
   • Teste Purdue Pegboard
   • Teste do Peg de 9 Orifícios

8. Avaliação do Equilíbrio

   o Controlo postural medido numa plataforma de força sob quatro condições sensoriais.

9. Dados Adicionais Recolhidos

   • Demografia, antropometria, composição corporal
   • Escalas clínicas (MIRS)
   • Qualidade de vida (INQoL)
   • Incapacidade (Escala de Incapacidade de Roterdão) Análise Estatística

Os dados serão anonimizados e analisados utilizando SPSS e Statview. As análises incluem:

• Estatísticas descritivas,
• Sensibilidade à mudança (Meios de Resposta Padronizados),
• ANOVA de medidas repetidas para alterações longitudinais,
• Correlações com parâmetros clínicos e funcionais,
• Análise conjunta com o centro canadiano, incluindo efeitos do centro. Aspetos Éticos e Regulamentares
• Conduzido de acordo com a lei francesa, Boas Práticas Clínicas, a Declaração de Helsínquia e regulamentos de proteção de dados.
• Aprovado por um comité de ética (CPP) e autoridades relevantes.
• Consentimento informado por escrito obrigatório.
• Nenhum benefício individual esperado e nenhuma compensação financeira.
• Os riscos são mínimos e limitados a desconforto muscular transitório.
• Confidencialidade dos dados estritamente mantida.
• Documentos arquivados durante 15 anos. Impacto Esperado

Embora nenhum benefício direto seja esperado para os participantes, este estudo visa:

• Validar medidas de resultado altamente sensíveis e fiáveis,
• Melhorar o conhecimento da progressão natural da DM1,
• Facilitar futuros ensaios terapêuticos, incluindo terapia genética, em pequenas populações de doentes.