Longitudinell utvärdering av neuromuskulär involvering vid typ 1 myoton dystrofi (NatHis DM1)

Bakgrund och motivering Bedömning av funktionella förmågor – särskilt muskelstyrka – är avgörande för både diagnostik och uppföljning av patienter med neuromuskulära sjukdomar. I terapeutiska prövningar måste mätverktyg uppfylla strikta vetenskapliga krav: noggrannhet, känslighet och tillförlitlighet. Muskelstyrka används ofta som ett primärt eller sekundärt utfallsmått i kliniska prövningar. Även små funktionella förbättringar måste kunna upptäckas för att visa terapeutisk nytta.

Myotonisk dystrofi är den vanligaste muskeldystrofin hos vuxna (prevalens ~1/8 000). Det är en autosomalt dominant genetisk störning med två distinkta former: typ 1 (DM1, Steinerts sjukdom) och typ 2 (DM2), där den senare är ovanligare. Denna studie fokuserar på DM1 på grund av dess högre prevalens och mer allvarliga kliniska manifestationer.

Mer än ett sekel efter den första beskrivningen förblir DM1 mycket komplex. Den visar extrem klinisk variation inom:

• Ålder vid debut (från kongenitala eller prenatala former till sen debut efter 60 års ålder),
• Allvarlighetsgrad (från asymptomatiska till allvarliga neonatala former),
• Initial organspåverkan (hjärta, centrala nervsystemet, skelettmuskulatur, öga, etc.).

Markant intra-familjär variation observeras också.

Muskulära manifestationer inkluderar:

1. Myotoni, som främst påverkar händerna, kännetecknad av fördröjd muskelavslappning.
2. Progressiv muskelsvaghet och atrofi, som främst påverkar distala muskler i lemmar, ansikte och hals.

Trots framsteg i molekylär förståelse och prekliniska terapier är validerade, känsliga och reproducerbara verktyg för longitudinell klinisk bedömning – särskilt muskel funktion – fortfarande begränsade. Kunskapen om DM1:s naturliga förlopp är ofullständig, och få studier har använt mycket känsliga funktionella utfallsmått.

Nuvarande bedömningsmetoder och begränsningar

Muskelfunktion utvärderas vanligtvis med:

• Manuell muskelstyrketestning (MMT, MRC-skala),
• Kvantitativ muskelstyrketestning (QMT) med dynamometrar,
• Tidsbestämda funktionsskalor. MMT är enkelt och brett använt men lider av låg känslighet och dålig reproducerbarhet. Stora urvalsstorlekar krävs för att upptäcka små förändringar. QMT ger numeriska data lämpliga för statistisk analys men förblir utvärderarberoende och otillräckligt känslig i DM1. Tidigare studier tyder på att muskel funktion minskar med cirka 1–3 % per år i DM1, vilket understryker behovet av mer känsliga verktyg, särskilt för prövningar med begränsat antal patienter.

Nya mätanordningar och studie syfte Mycket känsliga ergometrar (t.ex. MyoGrip, Myo-Ankle) har utvecklats för att bedöma mycket svaga patienter. Dessa enheter har tekniskt validerats, med etablerade normativa data och standardiserade procedurer.

Denna studie syftar till att validera dessa verktyg hos vuxna DM1-patienter och att förbättra förståelsen av sjukdomsprogressionen. Den är en del av ett internationellt forskningsprogram som stöder gen terapiutveckling och validering av tillförlitliga, icke-invasiva kliniska utfallsmått.

Studiedesign

• Typ: Monocentrisk, öppen, icke-interventionell studie
• Varaktighet: 3 års uppföljning (total studielängd: 48 månader)

• Deltagare:

  • 30 genetiskt bekräftade vuxna DM1-patienter
  • 30 ålder- och könsmatchade friska kontroller

• Bedömningstillfällen:

  • Patienter: baslinje, 18 månader, 36 månader
  • Kontroller: endast baslinje
• Ett parallellt protokoll genomförs i Québec (Kanada). Studie mål Primärt mål Att bestämma känsligheten för förändring av neuromuskulära funktionella utfall under DM1:s naturliga progression, för att välja de mest relevanta slutpunkterna för terapeutiska prövningar.

Sekundärt mål Att jämföra DM1-patienter med friska kontroller för att bedöma den diskriminerande förmågan hos biomekaniska och elektrofysiologiska mått.

Utfallsmått

Studien inkluderar en omfattande uppsättning bedömningar:

1. Myotoni kvantifiering

   • MyoTone Test: mäter kraftavslappningstider efter frivillig kontraktion.
   • Ger känsliga indikatorer som halvavslappningstid och avslappningslutning.

2. Ankelstyrkemätning

   • Isometrisk dorsiflexion och plantarflektion med Myo-Ankle ergometern.
   • Kompletteras med manuell dynamometri och MMT.

3. Styrka hos utvalda muskelgrupper

   o Åtta representativa muskelgrupper mäts med en handhållen dynamometer (IMADA).

4. Trötthet inducerad av träning

   • Standardiserad ihållande kontraktion vid 60 % maximal kraft.
   • Kombinerade kraftmätningar, nervstimulering och högdensitet yt-EMG med Laplacian-elektroder.
   • Icke-invasiv och lämplig för longitudinell uppföljning.

5. Moviplate Test

   o Mäter snabba växlande handleds- och fingerrörelser över 30 sekunder.

6. 6-minuters gångtest

   • Genomförs enligt internationella riktlinjer.
   • Gångkvalitet bedöms med en accelerometer (Locometrix).
   • Följs av ett 30-sekunders normalhastighetsgångtest.

7. Funktionstest för övre extremiteter

   • Box and Blocks Test
   • Purdue Pegboard Test
   • 9-Hole Peg Test

8. Balansbedömning

   o Postural kontroll mäts på en kraftplattform under fyra sensoriska förhållanden.

9. Ytterligare data insamlade

   • Demografi, antropometri, kroppssammansättning
   • Kliniska skalor (MIRS)
   • Livskvalitet (INQoL)
   • Funktionshinder (Rotterdam Handicap Scale) Statistisk analys

Data kommer att anonymiseras och analyseras med SPSS och Statview. Analyser inkluderar:

• Beskrivande statistik,
• Känslighet för förändring (Standardiserade Respons Medelvärden),
• Upprepade mätningar ANOVA för longitudinella förändringar,
• Korrelationer med kliniska och funktionella parametrar,
• Gemensam analys med det kanadensiska centret, inklusive centereffekter. Etiska och regulatoriska aspekter
• Genomförs enligt fransk lag, God klinisk praxis, Helsingforsdeklarationen och dataskyddsförordningar.
• Godkänd av en etikprövningsnämnd (CPP) och relevanta myndigheter.
• Skriftligt informerat samtycke krävs.
• Ingen förväntad individuell nytta och ingen ekonomisk ersättning.
• Risker är minimala och begränsade till förbigående muskelobehag.
• Datakonfidentialitet strikt upprätthållen.
• Dokument arkiverade i 15 år. Förväntad påverkan

Även om ingen direkt nytta förväntas för deltagarna, syftar denna studie till att:

• Validera mycket känsliga, tillförlitliga utfallsmått,
• Förbättra kunskapen om DM1:s naturliga progression,
• Underlätta framtida terapeutiska prövningar, inklusive gen terapi, i små patientpopulationer.