范德比尔特综合社区经颅磁刺激用于阿片类药物康复 (VICTORY)

阿片类药物使用障碍（OUD）是一种全球性的公共卫生危机，具有高复发风险。每年，阿片类药物使用障碍影响超过1600万人，每天有超过300人死于药物过量。丁丙诺啡是治疗OUD的有效药物，能减少药物使用、复发和死亡率。然而，在开始使用丁丙诺啡后的6个月内，只有50%的患者继续治疗，91%的患者会复发。丁丙诺啡开始治疗后的3个月是治疗中断和复发风险最高的时期。那些中断治疗的患者有很高的复发和药物过量风险。因此，在丁丙诺啡开始治疗后的时期进行个性化干预可能提高治疗依从性并减少复发。复发的最强预测因素是渴求，定义为“对药物的强烈渴望”。在丁丙诺啡开始治疗后，渴求仍然是复发的主要预测因素。当使用药物的冲动（即渴求）超过抵抗该冲动的能力（即抑制控制）时，就会发生复发。较高的抑制控制与较少的渴求和较少的复发相关。在急性戒断期后，即使接受丁丙诺啡治疗，OUD患者仍持续面临渴求、抑制控制差、抑郁、疼痛和睡眠障碍等问题。患者（《患者之声：美国食品药品监督管理局（FDA）患者导向药物开发倡议系列报告：阿片类药物使用障碍 2018》）和专家都呼吁采用新颖的、针对症状的干预措施，以实现对这些OUD顽固症状的个性化治疗。渴求和抑制控制可以通过广泛可用的行为任务（例如，线索反应性、go/no-go）轻松测量和量化，并且是干预的目标。

物质使用障碍症状与脑回路功能障碍相关 渴求和抑制控制的脑相关机制在前额-纹状体回路中已得到充分证实，众所周知，患有物质使用障碍的个体在这些回路中存在功能障碍。渴求和受损的抑制控制与背外侧前额叶皮层（DLPFC）和背侧纹状体之间的功能连接减少有关。因此，调节该回路中的连接可能成为治疗物质使用障碍的有效干预措施。

iTBS是FDA批准的抑郁症治疗方法，在OUD治疗中具有应用前景。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性脑刺激形式，利用电磁场暂时改变大脑网络中的神经元连接模式。当遵循国际安全指南时，rTMS对于患有和不患有精神疾病的个体都是一种安全且耐受性良好的干预措施。rTMS也是一种多功能的研究工具，其刺激参数可以改变。根据参数的不同，rTMS可以增加或减少大脑活动。具体来说，间歇性θ爆发刺激（iTBS）倾向于增加大脑活动，而连续性θ爆发刺激（cTBS）倾向于减少大脑活动。

rTMS已获得FDA批准用于治疗重度抑郁症、强迫症和戒烟。rTMS在作为物质使用障碍的潜在治疗方法的研究中也显示出有希望的结果。多项系统评价观察到，rTMS能减少包括OUD在内的物质使用障碍中的药物使用和渴求。

在rTMS治疗OUD的研究中，大多数试验对左侧DLPFC应用高频（10-20 Hz）rTMS或iTBS，并观察到渴求和阿片类药物使用的显著减少。据推测，对左侧DLPFC应用高频（10-20 Hz）rTMS或iTBS将增加DLPFC的激活，并增加DLPFC与背侧纹状体之间的连接，从而改善抑制控制并减少渴求和阿片类药物使用。在本提案的初步数据中，对接受OUD药物治疗的OUD患者应用单次左侧DLPFC iTBS显著减少了渴求（n=30，p<.03）。

因此，在本方案中，将扩大这一干预措施，对左侧DLPFC进行总共16次的iTBS治疗，以挽救OUD中受损的左侧DLPFC活动，从而减少阿片类药物渴求和使用。这将在目前服用丁丙诺啡（最常用的OUD药物）的OUD患者群体中测试这一干预措施。对左侧DLPFC应用的iTBS是FDA批准的抑郁症治疗方法。当遵循国际安全指南时，rTMS对于患有和不患有物质使用障碍的人群都是一种安全且耐受性良好的干预措施。

在大多数临床和研究方案中，iTBS每天进行，持续4-6周。在FDA批准的抑郁症方案之一中，iTBS每天进行10次，连续5天，总共50次。在本研究中，将对OUD患者应用16次iTBS（每周2次，持续8周），使用与FDA批准的抑郁症治疗相同的参数。相信每周的治疗将提高这一干预措施在OUD人群中的可行性，因为先前的研究表明，患有物质使用障碍的个体难以参加每日的TMS治疗。

核心假设是：对OUD患者应用iTBS可以减少阿片类药物渴求和使用。本研究旨在提供证据，证明左侧DLPFC靶向iTBS能减少OUD患者的渴求和阿片类药物使用。如果成功，这将为OUD患者确定一种安全、有效且广泛适用的辅助治疗方法，以减少渴求和复发——这是一种具有致命后果且治疗效果有限的毁灭性疾病。

这是一项随机、假刺激对照试验，测试FDA批准的方案（左侧DLPFC靶向iTBS）对服用丁丙诺啡的OUD患者渴求和阿片类药物使用的影响。这是一项多中心研究，范德比尔特大学医学中心（VUMC）既是协调中心也是招募中心。本研究将在VUMC招募多达60名OUD患者，以获得n=50的完成样本。在所有中心，完成样本将为n=100。

本研究的主要目的是：

目标1：确定与假刺激相比，主动左侧DLPFC靶向iTBS对OUD患者渴求和阿片类药物使用的影响（n=100）。

作为探索性分析，还将确定左侧DLPFC功能连接变化是否与渴求变化相关（n=50）。

年龄在18-65岁之间、被诊断为OUD并正在接受丁丙诺啡稳定精神科门诊治疗的患者将被纳入本研究。国际TMS共识小组确定，精神疾病患者没有额外的重大不良事件风险，包括癫痫发作。阿片类药物使用或丁丙诺啡均与癫痫发作风险增加或癫痫阈值改变无关。

事实上，在对rTMS治疗物质使用障碍安全性的荟萃分析中，rTMS诱发癫痫的发生率约为1/1000，与一般人群的癫痫风险无显著差异。在OUD患者中，尚未发生rTMS诱发的癫痫发作。

rTMS已获得FDA批准用于治疗15岁及以上青少年的抑郁症。然而，关于rTMS在青少年物质使用障碍中应用的数据缺乏。因此，18岁以下的儿童和青少年将被排除。同样的理由也适用于基于种族、性别或民族背景的排除。如果随着研究的进展，发现研究入组的群体在性别和种族方面缺乏代表性，将审查招募方法。

多达60名服用丁丙诺啡的OUD患者将被纳入一项关于左侧DLPFC靶向iTBS的随机、假刺激对照试验。符合纳入和排除标准的潜在参与者将被纳入研究。

参与者将进行初步的电话筛查。电话筛查后，本研究包括12次研究访视。在第一次访视（知情同意）时，参与者将完成知情同意。完成知情同意后，参与者将接受额外的筛查程序，以确保接受rTMS和MRI的安全性（如果参与者选择完成可选MRI），并完成关于物质使用和精神症状的问卷。

入组的参与者随后将接受8周的左侧DLPFC靶向iTBS治疗。在第一次TMS访视前，个体将被随机分配接受主动或假iTBS。对于假刺激条件，iTBS线圈将翻转180度，使假iTBS看起来和听起来像主动iTBS，但不对参与者进行实际有效的刺激。在每次TMS访视中，参与者将完成关于其物质使用和精神症状的问卷，并提供尿液毒理学样本。

在为期8周的TMS干预后，参与者将在第10、12和20周返回进行访视。在每次随访访视中，参与者将完成关于其物质使用和精神症状的问卷，并提供尿液毒理学样本。

如果参与者选择进行可选MRI访视，他们将接受2次MRI扫描：1）在第一次TMS访视前；2）在第8周TMS访视后。MRI扫描包括结构和静息态功能磁共振成像（rsfMRI）。在两次MRI扫描期间，参与者还将执行认知任务。

主要终点将使用配对t检验比较主动和假iTBS之间渴求和阿片类药物使用的变化。

在第20周访视后，被随机分配接受假刺激的参与者将有机会接受为期8周的主动FDA批准左侧DLPFC靶向iTBS治疗。

首席研究员（PI）是一名委员会认证的精神科医生，也是rTMS在物质使用障碍应用方面的国际公认专家。她曾担任多项rTMS治疗物质使用障碍临床试验的首席研究员，包括在VUMC，她是神经调控研究主任。所有rTMS均耐受良好，未发生与rTMS相关的严重不良事件，包括无癫痫发作、住院或医疗治疗。个人经验与关于rTMS在物质使用障碍中安全性的广泛文献一致。

rTMS已在数千名物质使用障碍患者（n=2,865名参与者）中进行研究，包括OUD，没有证据表明精神或医疗不良事件风险增加。rTMS已在物质使用障碍人群中进行了广泛研究，没有证据表明医疗或精神风险增加。TMS安全共识小组建议，“现有数据表明，特定患者群体[包括OUD]没有额外的重大不良事件风险，因此这不是需要考虑的问题”。

在一项检查rTMS治疗物质使用障碍癫痫发生率的荟萃分析中，rTMS诱发癫痫的发生率约为1/1000，与一般人群的癫痫风险无显著差异。此外，在OUD中未观察到癫痫发作，这提供了令人放心的证据，表明OUD人群中rTMS诱发癫痫的风险没有增加。

所有rTMS将根据FDA批准的抑郁症方案进行，该方案对左侧DLPFC应用iTBS。rTMS已获得FDA批准用于治疗物质使用障碍（尼古丁）。与尼古丁使用相比，阿片类药物使用并不代表任何rTMS诱发副作用（包括癫痫发作）的风险增加。重要的是，阿片类药物使用或OUD治疗并非FDA批准iTBS治疗抑郁症的禁忌症，这意味着患有OUD和抑郁症的个体在社区中接受FDA批准的左侧DLPFC iTBS治疗抑郁症。

此外，FDA已多次确定rTMS治疗物质使用障碍是一种非显著风险干预措施，因此不需要研究器械豁免（IDE），包括PI Ward博士从VUMC提交的多项FDA申请，包括：1）rTMS治疗物质使用障碍的新IDE申请，其中IDE被拒绝，因为rTMS被确定为非显著风险；2）Q-Submission预提交关于8周rTMS干预治疗物质使用障碍的风险确定，其中FDA确定rTMS为非显著风险。

潜在的研究参与者将被询问是否愿意参与当前研究。如果他们表示潜在兴趣，将进行预筛查。此筛查将通过电话或亲自使用电话筛查进行。根据电话筛查，研究人员将记录他们是否总体上符合标准、是否有兴趣参与，以及安排第一次研究访视的适当联系方式。知情同意将由直接参与研究的研究人员（即研究人员或PI）获得。人员已完成IRB培训，并在临床人群研究中拥有丰富经验。

知情同意 预筛查完成后，将在第一次研究访视时获得知情同意。一名研究人员将向参与者解释适用的程序以及可能的风险和益处。知情同意程序的细节如下：参与者将在现场进行知情同意，以确保隐私。只有当参与者声明他们对所有方面都感到满意时，才允许参与者提供同意。知情同意书将由参与者和一名研究工作人员签署。同意书将被签署，并将签署的同意书副本提供给参与者。

1. 可选MRI 如果在完成知情同意程序后，参与者选择进行MRI扫描，参与者将被安排在开始TMS前进行单独的MRI研究访视。大脑MRI扫描将使用范德比尔特大学成像科学研究所（VUIIS）人类研究中心（位于范德比尔特医院和医疗中心北区）的MRI扫描仪进行。每次扫描前，参与者将完成MRI程序筛查表。此表格的目的是确保没有植入的医疗设备或金属在暴露于高磁场时可能伤害参与者。此表格将在MRI扫描仪旁边的私人房间填写，并由MRI技术员和研究助理审查。

2. TMS访视（第1-8周） 参与者将接受8周的FDA批准左侧DLPFC靶向iTBS治疗（第1-8周）。在第一次TMS访视前，个体将被随机分配接受主动或假iTBS。对于假刺激条件，iTBS线圈将翻转180度，使假iTBS看起来和听起来像主动iTBS，但不对参与者进行实际刺激。

   在每次TMS访视中，参与者将接受2次iTBS，间隔50分钟，如FDA批准的抑郁症方案所述。参与者将在50分钟的休息期间完成问卷，以实现最高效率。所有rTMS将在范德比尔特精神病医院进行。本研究中用于靶向左侧DLPFC的MagPro线圈已获得FDA批准用于治疗抑郁症。

   参与者将在当天第一次rTMS前进行运动阈值测定。单脉冲和重复刺激将使用配备双相八字形线圈的MagPro刺激器（MagVenture）进行。为了获得主动运动阈值，将以下列方式使用单脉冲：TMS线圈将放置在头皮上。TMS脉冲应用于左手运动皮层的手部区域，并根据诱发可见手指抽搐的最佳位置为每个参与者单独定位。如果可能，将使用神经导航记录运动“热点”。静息运动阈值（RMT）将根据国际临床神经生理学联合会的建议获得。

3. 第10、12和20周访视

在完成第8周TMS访视后大约两周，参与者将返回进行第10周随访访视。在此访视中，将完成以下程序：第12和20周访视将进行相同的研究程序，这些访视将在完成第8周TMS访视后大约1个月和3个月进行。

如果参与者无法参加现场访视，这些访视可以通过电话或符合HIPAA标准的视频会议进行。

3a. 可选MRI #2 如果参与者选择进行MRI扫描，参与者将被安排在完成TMS后进行单独的MRI研究访视。与可选MRI #1一样，MRI将在范德比尔特大学成像科学研究所（VUIIS）进行。研究程序将与可选MRI #1相同。此MRI将收集结构和静息态功能数据、认知评估和生理测量（脉搏和呼吸）。在扫描仪外，参与者将执行认知任务，如访视#1。参与者还将提供尿液毒理学样本。

4. 可选开放标签左侧DLPFC靶向iTBS（假刺激参与者） 在参与者完成第20周访视后，每位参与者将被告知他们接受了主动还是假iTBS。接受假iTBS的个体将有机会接受8周的开放标签主动iTBS治疗，并完成相同的问卷。

5. MRI安全筛查：此问卷由VUIIS开发，评估MRI的安全性。

6. 测试措施描述 TMS安全筛查：此问卷基于专家建议开发，用于评估对特定个体进行rTMS的安全性。具体来说，它评估癫痫发作史和癫痫发作风险因素（例如头部创伤）。具有癫痫发作风险因素的个体将被排除。

SCID：DSM结构化临床访谈是一种临床医生管理的访谈，用于确定精神障碍的诊断。模块E将用于评估OUD的诊断。其他模块将根据需要用于评估精神病或双相情感障碍。

DSM-5-TR自评交叉症状量表：DSM-5筛查器是由美国精神病学协会开发的23项自报告问卷，用于筛查广泛的精神障碍。临床医生将使用它来确定是否需要进一步评估精神病或双相情感障碍。

MINI双相模块：MINI双相情感障碍模块是一种临床访谈，评估终生躁狂史，如果阳性，则获取关于当前和过去发作的额外信息。如果参与者报告有双相情感障碍史或在DSM-5筛查器中筛查阳性，则将完成MINI双相模块。

阿片类药物使用史：此问卷询问参与者当前和终生的阿片类药物使用情况。

变化阶段：此19项自报告问卷评估变化准备度和治疗渴望度。

时间线回溯（TLFB）：TLFB是一种自报告测量过去几周烟草使用情况的工具，用于评估吸烟行为和戒断情况。

简要成瘾监测（BAM）：BAM是一种自报告测量过去30天物质使用情况的工具，用于评估成瘾严重程度。

近期物质使用：此问卷询问参与者过去24小时内所有形式的阿片类药物和其他物质使用情况。在此问卷中报告使用增加癫痫发作风险的非法物质（苯二氮䓬类、可卡因、安非他明、甲基苯丙胺）的个体将不被允许当天接受rTMS。

改变准备度问卷：此自报告问卷评估个体改变其阿片类药物使用的准备度。

复发时间问卷（TRQ）：TRQ是一项33项（或20项或9项）自报告问卷，评估从最初想到使用药物到实际使用的时间。

阿片类药物渴求量表（OCS）：OCS是一项自报告的3项工具，用于评估对阿片类药物的渴求。

主观阿片戒断量表（SOWS）：SOWS是一项16项自报告问卷，评估阿片戒断症状的严重程度（Handelsman等人，1987年）。

贝克抑郁量表（BDI）：BDI是一项21项自报告问卷，评估过去几天的抑郁症状。

状态-特质焦虑量表（STAI）：STAI是一项40项自报告工具，使用李克特量表评估状态和特质焦虑。仅使用20项状态焦虑量表，需要5分钟完成。

简要疼痛量表（BPI）：BPI是一项9项自报告问卷，评估终生疼痛史和过去24小时内的疼痛。

DSM-5 PTSD检查表（PCL-5）：PCL-5是一项20项自报告问卷，评估过去一个月的创伤症状。

TMS急性副作用问卷：此问卷评估参与者是否出现常见以及较罕见的TMS副作用，包括情绪变化。

以下评估仅发生在可选MRI #1和可选MRI #2：

线索反应性任务。线索反应性任务常用于测量药物线索诱发的渴求反应。在此任务中，参与者将在MRI扫描仪中通过刺激呈现软件程序呈现一系列图像，包括海洛因/芬太尼特异性、处方阿片类药物特异性和中性图像。参与者将短暂呈现每张图像，然后完成阿片类药物渴求评分。

药物词Stroop任务。在扫描仪外，将使用药物词Stroop任务测量抑制控制和对药物相关刺激的注意偏向。参与者呈现一系列药物相关词（例如药丸）和中性词（例如田野），以不同颜色显示。对药物刺激的注意偏向通过比较对药物相关词与中性词的反应时间来测量。此任务将在MRI中进行。

信号检测任务：将进行信号检测任务，旨在测量对差异（更多）奖励刺激的反应偏移。在此任务中，参与者将做出反应以获得假设的收益，并被指示尽可能多地赢得奖励。对于每个试验，参与者将被要求通过键盘做出相应反应，选择两个刺激（短嘴或长嘴）中哪一个呈现在先前无嘴的卡通脸上。关键的是，嘴部大小差异（11.5毫米 vs 13毫米）和刺激暴露时间（100毫秒）很小，使参与者的选择变得困难，从而允许发展反应偏向。将使用不对称的强化比率来引发反应偏向。正确识别一种刺激将比正确识别另一种刺激（“贫乏刺激”）更频繁地（“丰富刺激”）获得奖励（正确！！）三倍。他们将特别被告知，并非所有正确反应都会获得奖励反馈，缺乏反馈并不表示不准确，并且错误不会获得反馈。他们不会被告知差异奖励计划。先前使用此范式的研究表明，对更频繁奖励（丰富）与较少频繁奖励（贫乏）刺激正确反应的不等频率程序会产生对与更频繁奖励配对的反应的系统性偏好。表现将根据反应偏向进行分析，这是选择更频繁奖励刺激的倾向指数和奖励反应性的客观评估。将进行准确性、刺激可分辨性和反应时间的控制分析，这些提供了关于整体任务表现的信息。总体而言，此程序将类似于Bogdan和Pizzagalli提出的工作。

作为拟议方案一部分使用的问卷和任务可能导致一些参与者感到沮丧、无聊或不安。它也可能使他们感到情绪低落，因为它可能提醒他们自己的临床症状。同样，如果患者认为自己在任务中表现不佳，这有可能对他们的情绪产生不利影响。

工作人员在多种患者群体中进行此类测试方面具有专业知识，并在与患者讨论此类测试的过程和结果方面拥有丰富经验。测试会议将适当设置和监控以防止痛苦，工作人员将随时与任何经历痛苦的患者交谈。

本实验中参与者的社会风险极不可能。参与者的身份将受到保护，任何与参与者相关的个人信息都将安全保管。参与者因参与本实验而遭受社会伤害的概率极低。

数据将以硬拷贝和电子媒体形式收集。电子数据库（Redcap）将存储在密码保护的系统上。研究数据的硬拷贝将存储在位于精神病神经影像项目办公室或范德比尔特精神病医院神经调控实验室以及放射科办公室（MRI筛查和同意书副本）的上锁文件柜中。信息将无限期保存。只有PI和她的研究团队成员才能访问这些信息。

从神经心理学/计算机化测试和情绪评估/结构化访谈获得的数据是一对一获取的。所有获取的纸质数据（即完成的测试表格）将存储在神经调控实验室或精神病神经影像项目办公室的上锁柜子中。只有研究人员，包括PI，才能访问纸质数据。电子数据，包括输入电子表格的数据、计算机化测试数据、脑成像数据，将存储在位于范德比尔特精神病医院的PI数据分析系统上。每位参与者将被分配一个研究特定的参与者ID，用于识别记录，而不是他们的姓名。对此系统的访问受密码保护。只有经批准的研究人员和PI才能访问电子数据。

这是一项多中心研究，其他中心已获得单独的IRB批准。VUMC将作为协调中心，负责数据分析和发表。因此，所有中心将数据输入由VUMC托管和管理的共享、安全的REDCap数据库。

本研究中获得的所有纸质信息将保存在VUMC上锁的研究办公室中。研究参与者将使用3位代码进行识别。与研究相关的所有数据库将存储在只能从锁定的实验室访问的密码保护计算机网络中。只有研究工作人员才能访问此信息。识别数据不会与VUMC以外的研究人员共享。

将为行为数据在REDCap中实施安全数据库，为MRI数据在XNAT中实施。数据将从数据库中清除所有个人标识符。将为每位参与者分配一个唯一的代码编号，允许在REDCap和XNAT数据库之间进行链接。VUIIS和ACCRE将在建立和维护所有收集数据的安全数据库和存储库方面发挥重要作用。

本研究的持续时间为4年。PI将根据第9.0节描述的程序无限期保存研究信息。这包括电子（RedCap）和纸质存储，存放在范德比尔特精神病医院的上锁柜子中。