Zintegrowana Społecznościowa TMS Vanderbilta na rzecz Wyjścia z Uzależnienia od Opioidów (VICTORY)

Zaburzenia związane z używaniem opioidów stanowią kryzys zdrowia publicznego z wysokim ryzykiem nawrotu na całym świecie. Na całym świecie zaburzenia związane z używaniem opioidów (OUD) dotykają >16 milionów osób rocznie, a >300 osób dziennie umiera z powodu przedawkowania.

Buprenorfina jest skutecznym lekiem w leczeniu OUD, który zmniejsza używanie, nawroty i śmiertelność. Jednak w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania buprenorfiny tylko 50% pacjentów kontynuuje leczenie, a u 91% wystąpi nawrót. Okres 3 miesięcy po rozpoczęciu buprenorfiny jest okresem największego ryzyka przerwania leczenia i nawrotu. Osoby, które przerywają leczenie, mają wysokie ryzyko nawrotu i przedawkowania. Dlatego spersonalizowane interwencje w okresie po rozpoczęciu buprenorfiny mogą poprawić utrzymanie leczenia i zmniejszyć nawroty.

Najsilniejszym predyktorem nawrotu jest głód, definiowany jako „silne pragnienie zażycia narkotyku”. Po rozpoczęciu buprenorfiny głód pozostaje głównym predyktorem nawrotu. Nawrót następuje, gdy pragnienie zażycia (tj. głód) przeważa nad zdolnością do oparcia się temu pragnieniu (tj. kontrolą hamującą). Wyższa kontrola hamująca wiąże się z mniejszym głodem i mniejszą liczbą nawrotów.

Po ostrym okresie abstynencji osoby z OUD nadal zmagają się z głodem, słabą kontrolą hamującą, depresją, bólem i zaburzeniami snu, nawet podczas leczenia buprenorfiną. Zarówno pacjenci (Głos pacjenta: seria raportów z inicjatywy FDA dotyczącej rozwoju leków skoncentrowanych na pacjencie: Zaburzenia związane z używaniem opioidów 2018), jak i eksperci wezwali do opracowania nowych, specyficznych dla objawów interwencji, które umożliwią spersonalizowane leczenie tych opornych objawów OUD.

Głód i kontrola hamująca mogą być łatwo mierzone i określane ilościowo za pomocą powszechnie dostępnych zadań behawioralnych (np. reaktywność na sygnały, zadanie „go/no-go”) i są celami interwencji.

Objawy zaburzeń związanych z używaniem substancji są powiązane z dysfunkcją obwodów mózgowych. Korelaty głodu i kontroli hamującej są dobrze ugruntowane w obwodach czołowo-prążkowiowych, a dobrze wiadomo, że osoby z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji mają dysfunkcje w tych obwodach. Głód i upośledzona kontrola hamująca zostały powiązane ze zmniejszoną łącznością funkcjonalną między grzbietowo-boczną korą przedczołową (DLPFC) a grzbietową częścią prążkowia. Dlatego modulacja łączności w tym obwodzie może służyć jako skuteczna interwencja w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem substancji.

iTBS jest zatwierdzonym przez FDA leczeniem depresji z obiecującymi zastosowaniami w OUD. Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) jest formą nieinwazyjnej stymulacji mózgu, która wykorzystuje pola elektromagnetyczne do tymczasowej zmiany wzorców neuronalnych łączności w sieciach mózgowych. Po przestrzeganiu międzynarodowych wytycznych bezpieczeństwa, rTMS jest bezpieczną i dobrze tolerowaną interwencją u osób z chorobą psychiczną i bez niej. rTMS jest również wszechstronnym narzędziem badawczym, którego parametry stymulacji można zmieniać. W zależności od parametrów rTMS może zwiększać lub zmniejszać aktywność mózgu. Specyficznie, przerywana stymulacja theta burst (iTBS) ma tendencję do zwiększania aktywności mózgu, podczas gdy ciągła stymulacja theta burst (cTBS) ma tendencję do zmniejszania aktywności mózgu.

rTMS jest zatwierdzony przez FDA do leczenia dużego zaburzenia depresyjnego, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego i zaprzestania palenia. rTMS wykazało również obiecujące wyniki w badaniach jako potencjalne leczenie zaburzeń związanych z używaniem substancji. Liczne przeglądy systematyczne wykazały, że rTMS zmniejsza używanie substancji i głód w zaburzeniach związanych z używaniem substancji, w tym OUD.

W badaniach rTMS w OUD większość prób stosowała wysokiej częstotliwości (10-20 Hz) rTMS lub iTBS na L DLPFC i zaobserwowała znaczące zmniejszenie głodu i używania opioidów. Hipotetyzuje się, że zastosowanie wysokiej częstotliwości (10-20 Hz) rTMS lub iTBS na L DLPFC zwiększy aktywację DLPFC i zwiększy łączność między DLPFC a grzbietową częścią prążkowia, poprawiając w ten sposób kontrolę hamującą i zmniejszając głód oraz używanie opioidów. W danych wstępnych dla tego protokołu, pojedyncza sesja iTBS zastosowana na L DLPFC u osób z OUD przyjmujących leczenie OUD znacząco zmniejszyła głód (n=30, p<,03).

Dlatego w tym protokole interwencja ta zostanie rozszerzona, aby dostarczyć łącznie 16 sesji iTBS na L DLPFC w celu ratowania upośledzonej aktywności L DLPFC w OUD, aby zmniejszyć głód opioidowy i używanie opioidów. Pozwoli to przetestować tę interwencję w populacji osób z OUD, które obecnie przyjmują buprenorfinę, najczęściej stosowany lek w OUD. iTBS stosowane na L DLPFC jest zatwierdzonym przez FDA leczeniem depresji. Przy przestrzeganiu międzynarodowych wytycznych bezpieczeństwa, rTMS jest bezpieczną i dobrze tolerowaną interwencją dla osób z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji i bez nich.

Większość protokołów klinicznych i badawczych stosuje iTBS w codziennych sesjach przez 4-6 tygodni. W jednym z zatwierdzonych przez FDA protokołów dla depresji iTBS stosuje się 10 razy dziennie przez 5 kolejnych dni, co daje łącznie 50 sesji. W niniejszym badaniu 16 sesji iTBS (2 dziennie x 8 tygodni) zostanie zastosowanych u osób z OUD przy użyciu tych samych zatwierdzonych przez FDA parametrów, jakie są zatwierdzone dla depresji. Uważa się, że cotygodniowe sesje zwiększą wykonalność tej interwencji dla populacji OUD, ponieważ wcześniejsze badania wykazały, że osoby z SUD mają trudności z uczestnictwem w codziennych sesjach TMS.

Centralna hipoteza jest następująca: Głód opioidowy i używanie opioidów można zmniejszyć za pomocą iTBS stosowanego u osób z OUD. Niniejsze badanie ma na celu dostarczenie dowodów, że iTBS ukierunkowany na L DLPFC prowadzi do zmniejszenia głodu i używania opioidów u osób z OUD. Jeśli się powiedzie, zidentyfikuje to bezpieczne, skuteczne i powszechnie stosowne leczenie uzupełniające w celu zmniejszenia głodu i nawrotów u osób z OUD - wyniszczającej choroby o śmiertelnych skutkach i częściowo skutecznych metodach leczenia.

Jest to randomizowane, kontrolowane placebo badanie testujące wpływ zatwierdzonego przez FDA protokołu (iTBS ukierunkowanego na L DLPFC) na głód i używanie opioidów u osób z OUD przyjmujących buprenorfinę. Jest to badanie wieloośrodkowe, w którym VUMC jest zarówno ośrodkiem koordynującym, jak i rekrutującym. Badanie to obejmie do 60 osób z OUD w VUMC w celu uzyskania próby końcowej wynoszącej n=50. Łącznie we wszystkich ośrodkach próba końcowa wyniesie n=100.

Głównym celem niniejszego badania jest:

Cel 1: Określenie wpływu aktywnego iTBS ukierunkowanego na L DLPFC w porównaniu z pozorowanym na głód i używanie opioidów u osób z OUD (n=100).

W ramach analizy eksploracyjnej zostanie również określone, czy zmiana łączności funkcjonalnej L DLPFC jest powiązana ze zmianą głodu (n=50).

Do niniejszego badania zostaną włączone osoby w wieku 18-65 lat, u których zdiagnozowano OUD i które pozostają w stabilnym psychiatrycznym leczeniu ambulatoryjnym buprenorfiną. Międzynarodowa grupa konsensusu TMS stwierdziła, że nie ma dodatkowych zagrożeń poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, w tym napadami, u osób z zaburzeniami psychicznymi. Ani używanie opioidów, ani buprenorfina nie są związane ze zwiększonym ryzykiem napadu ani zmianami progu napadowego.

Rzeczywiście, w metaanalizie bezpieczeństwa rTMS w zaburzeniach związanych z używaniem substancji, częstość występowania napadu wywołanego rTMS wynosiła około 1/1000, co nie różniło się znacząco od ryzyka napadu w populacji ogólnej. Nie odnotowano żadnych napadów wywołanych rTMS u osób z OUD.

rTMS jest zatwierdzone przez FDA do leczenia depresji u młodzieży od 15 roku życia. Brak jest jednak danych na temat stosowania rTMS w zaburzeniach związanych z używaniem substancji u młodzieży. Z tego powodu dzieci i młodzież poniżej 18. roku życia zostaną wykluczone. To samo uzasadnienie dotyczy wykluczenia ze względu na rasę, płeć lub pochodzenie etniczne. Jeśli w trakcie badania okaże się, że do badania nie jest włączana reprezentatywna populacja pod względem płci i rasy, metody rekrutacji zostaną zweryfikowane.

Do 60 osób z OUD przyjmujących buprenorfinę zostanie włączonych do randomizowanego, kontrolowanego placebo badania iTBS ukierunkowanego na L DLPFC. Potencjalni uczestnicy, którzy spełniają kryteria włączenia i wykluczenia, zostaną włączeni do badania.

Uczestnicy przejdą wstępną ocenę telefoniczną. Po ocenie telefonicznej badanie składa się z 12 wizyt studyjnych. Podczas pierwszej wizyty (zgoda) uczestnicy wypełnią świadomą zgodę. Po wyrażeniu zgody uczestnicy przejdą dodatkowe procedury przesiewowe w celu zapewnienia bezpieczeństwa podczas rTMS i MRI (jeśli uczestnik zdecyduje się na wykonanie opcjonalnych rezonansów magnetycznych) oraz wypełnią kwestionariusze dotyczące używania substancji i objawów psychiatrycznych.

Zapisani uczestnicy przejdą następnie 8 tygodniowych sesji iTBS ukierunkowanego na L DLPFC. Przed pierwszą wizytą TMS uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej czynne lub pozorowane iTBS. W przypadku pozorowanej interwencji cewka iTBS zostanie obrócona o 180 stopni, tak aby pozorowany iTBS wyglądał i brzmiał jak czynny iTBS, ale nie dostarczał uczestnikowi żadnej rzeczywistej stymulacji. Podczas każdej wizyty TMS uczestnicy wypełnią kwestionariusze dotyczące używania substancji i objawów psychiatrycznych oraz dostarczą próbkę do toksykologii moczu.

Po 8-tygodniowej interwencji TMS uczestnicy wrócą na wizyty w tygodniach 10, 12 i 20. Podczas każdej wizyty kontrolnej uczestnicy wypełnią kwestionariusze dotyczące używania substancji i objawów psychiatrycznych oraz dostarczą próbkę do toksykologii moczu.

Jeśli uczestnik zdecyduje się na opcjonalne wizyty MRI, przejdzie 2 badania MRI: 1) przed pierwszą wizytą TMS; oraz 2) po wizycie TMS w 8. tygodniu. Badanie MRI obejmuje strukturalne i spoczynkowe funkcjonalne obrazowanie rezonansem magnetycznym (rsfMRI). Podczas obu badań MRI uczestnicy wykonają również zadanie poznawcze.

Podstawowym punktem końcowym będzie zastosowanie testu t dla par porównującego zmiany głodu i używania opioidów między czynnym i pozorowanym iTBS.

Po wizycie w 20. tygodniu uczestnicy, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pozorowaną stymulację, otrzymają możliwość poddania się czynnemu zatwierdzonemu przez FDA iTBS ukierunkowanemu na L DLPFC przez 8 tygodni.

Główny badacz (PI) jest psychiatrą posiadającym certyfikat zarządu i międzynarodowo uznanym ekspertem w dziedzinie stosowania rTMS w zaburzeniach związanych z używaniem substancji. Pełniła funkcję PI w wielu badaniach klinicznych rTMS w zaburzeniach związanych z używaniem substancji, w tym w VUMC, gdzie jest dyrektorem ds. badań neuromodulacji. Wszystkie rTMS były dobrze tolerowane i nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane związane z rTMS, w tym napady, hospitalizacje lub leczenie medyczne. Doświadczenie osobiste jest zgodne z obszerną literaturą na temat bezpieczeństwa rTMS w zaburzeniach związanych z używaniem substancji.

rTIMES było badane u tysięcy osób z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji (n = 2 865 uczestników), w tym OUD, bez dowodów na zwiększone ryzyko psychicznego lub medycznych zdarzeń niepożądanych. rTMS było szeroko badane w populacji zaburzeń związanych z używaniem substancji bez dowodów na zwiększone medyczne lub psychiatryczne ryzyko. Grupa konsensusowa ds. bezpieczeństwa TMS zaleciła: „dostępne dane nie wskazują na dodatkowe ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych w określonych populacjach pacjentów [w tym OUD], więc nie jest to problem, który należy brać pod uwagе”.

W metaanalizie oceniającej częstość występowania napadów w rTMS w zaburzeniach związanych z używaniem substancji, częstość napadów wywołanych rTMS wynosiła około 1/1000, co nie różniło się istotnie od ryzyka napadu w populacji ogólnej. Co więcej, nie zaobserwowano napadów u chorych na OUD, co jest budującym dowodem na to, że nie ma zwiększonego ryzyka napadu wywołanego rTMS w populacji OUD.

Caлужат rTMS będą stosowane zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez FDA dla depresji, który stosuje iTBS do L DLPFC. rTміц jest już zatwierdzony przez FDA do leczenia zaburzeń związanych z używaniem substancji (nikotyna). W porównaniu do używania nikotyny, używanie opioidów nie stanowi zwiększonego ryzyka wystąpienia żadnego działania niepożądanego związanego z rTMS, w tym napadu. Co ważne, używanie opioidów ani leczenie OUD NIE jest przeciwwskazaniem do zatwierdzonego przez FDA iTBS dla depresji, co oznacza, że osoby z OUD i depresją otrzymują w społeczności zatwierdzony przez FDA iTBS na L DLPFC w leczeniu depresji.

Co więcej, FDA wielokrotnie stwierdziła, że rTМS w zaburzeniach związanych z używaniem substancji jest interwencją o nieznacznym ryzyku, a zatem nie wymaga zwolnienia z obowiązku posiadania zezwolenia na badany wyròb medyczny (IDE), także w wielu wnioskach do FDA zgłaszanych przez PI dr Ward z VUMB, w tym: 1) Nowe wniosky IDE dotyczące rTMS w przypadku zaburzeń związanych z używaniem substancji, gdzie IDE zostałem odmówił, ponieważ uznano, żee> rTİllm jest interwencją o nieznacznym ryzykil oraz 2)9 Przesłuchanie w ramach przygot