Vanderbilt Integrerte Samfunns TMS for Opioidgjenvinning (VICTORY)

Opioidavhengighet er et folkehelseproblem med høy risiko for tilbakefall over hele verden. Opioidbrukslidelse (OUD) rammer over 16 millioner mennesker årlig, og mer enn 300 mennesker om dagen dør av overdose. Buprenorfin er en effektiv medisin mot OUD som reduserer bruk, tilbakefall og dødelighet. Men innen 6 måneder etter oppstart av buprenorfin fortsetter bare 50 % behandlingen, og 91 % vil få tilbakefall. Perioden på 3 måneder etter oppstart av buprenorfin har høyest risiko for behandlingsavbrudd og tilbakefall. De som avbryter behandlingen har høy risiko for tilbakefall og overdose. Derfor kan personlige tilpassede intervensjoner i perioden etter oppstart av buprenorforbedre retensjon og redusere tilbakefall. Den sterkeste prediktoren for tilbakefall er sug (craving), definert som et "sterkt ønske om stoff". Etter oppstart av buprenorfin er sug fortsatt den viktigste prediktoren for tilbakefall. Tilbakefall oppstår når trangen til å bruke (dvs. sug) overstyrer evnen til å motstå denne trangen (dvs. hemmende kontroll). Høyere hemmende kontroll er assosiert med mindre sug og færre tilbakefall. Etter en akutt periode med avholdenhet sliter personer med OUD fortsatt med sug, dårlig hemmende kontroll, depresjon, smerte og søvnforstyrrelser, selv med buprenorfinbehandling. Både pasienter (The Voice of the Patient: A Series of Reports From the US Food and Drug Administration's (FDA's) Patient-Focused Drug Development Initiative: Opioid Use Disorder 2018) og eksperter har etterlyst nye, symptomspesifikke intervensjoner som muliggjør personlig tilpasset behandling av disse refraktære symptomene på OUD. Sug og hemmende kontroll kan enkelt måles og kvantifiseres ved hjelp av allment tilgjengelige atferdsoppgaver (f.eks. cue-reaktivitet, go/no-go) og er mål for intervensjon.

Symptomer på ruslidelse er knyttet til hjernens kretsløpsdysfunksjon. Hjernekorreler av sug og hemmende kontroll er veletablert i fronto-striatale kretser, og det er velkjent at personer med ruslidelser har dysfunksjon i disse kretsene. Sug og svekket hemmende kontroll har blitt knyttet til redusert funksjonell tilkobling mellom den dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) og dorsalt striatum. Derfor kan modulering av tilkobling i denne kretsen fungere som effektive intervensjoner for å behandle ruslidelser.

iTBS er en FDA-godkjent behandling for depresjon med lovende anvendelser for OUD. Repeterende transkraniell magnetstimulering (rTMS) er en form for ikke-invasiv hjernestimulering som bruker elektromagnetiske felt til å midlertidig endre nevronale tilkoblingsmønstre i hjernens nettverk. Når internasjonale sikkerhetsretningslinjer følges, er rTMS en trygg og godt tolerert intervensjon hos personer med og uten psykiatrisk sykdom. rTMS er også et allsidig forskningsverktøy hvis stimuleringsparametre kan endres. Avhengig av parametrene kan rTMS øke eller redusere hjerneaktiviteten. Spesielt har intermitterende theta-burst-stimulering (iTBS) en tendens til å øke hjerneaktiviteten, mens kontinuerlig theta-burst-stimulering (cTBS) har en tendens til å redusere hjerneaktiviteten.

rTMS er FDA-godkjent for behandling av alvorlig depresjon, tvangslidelse og røykeslutt. rTMS har også vist lovende resultater i forskningsstudier som en potensiell behandling for ruslidelser. Flere systematiske oversiktsartikler har observert at rTMS reduserer stoffbruk og sug ved ruslidelser, inkludert OUD.

I studier av rTMS for OUD har majoriteten av forsøkene anvendt høyfrekvent (10-20 Hz) rTMS eller iTBS på venstre DLPFC og observert betydelige reduksjoner i sug og opioidbruk. Det antas at anvendelse av høyfrekvent (10-20 Hz) rTMS eller iTBS på venstre DLPFC vil øke DLPFC-aktivering og øke tilkoblingen mellom DLPFC og dorsalt striatum, og dermed forbedre hemmende kontroll og redusere sug og opioidbruk. I foreløpige data for dette forslaget reduserte en enkelt økt med iTBS anvendt på venstre DLPFC hos personer med OUD som mottok medisin mot OUD sug betydelig (n=30, p<.03).

Derfor vil denne intervensjonen i denne protokollen bli skalert opp for å levere totalt 16 økter med iTBS til venstre DLPFC for å gjenopprette svekket DLPFC-aktivitet ved OUD for å redusere opioidsug og opioidbruk. Dette vil teste denne intervensjonen i en populasjon av personer med OUD som for tiden tar buprenorfin, den mest brukte medisinen mot OUD. iTBS anvendt på venstre DLPFC er en FDA-godkjent behandling for depresjon. Når internasjonale sikkerhetsretningslinjer følges, er rTMS en trygg og godt tolerert intervensjon for både personer med og uten ruslidelser.

I de fleste kliniske og forskningsprotokoller gis iTBS i daglige økter i 4-6 uker. I en av de FDA-godkjente protokollene for depresjon gis iTBS 10 ganger per dag i 5 sammenhengende dager, totalt 50 økter. I denne studien vil 16 økter med iTBS (2 per dag x 8 uker) gis til personer med OUD ved å bruke samme FDA-godkjente parametere som for depresjon. Det antas at ukentlige økter vil forbedre gjennomførbarheten av denne intervensjonen for en OUD-populasjon, siden tidligere studier har vist at personer med ruslidelser har problemer med å delta på daglige TMS-økter.

Den sentrale hypotesen er denne: Opioidsug og -bruk kan reduseres med iTBS når det gis til personer med OUD. Denne studien søker å gi bevis for at iTBS rettet mot venstre DLPFC fører til redusert sug og opioidbruk hos personer med OUD. Hvis vellykket, vil dette ha identifisert en trygg, effektiv og allmenngyldig tilleggsbehandling for å redusere sug og tilbakefall for personer med OUD – en ødeleggende sykdom med dødelige konsekvenser og delvis effektive behandlinger.

Dette er en randomisert, sham-kontrollert studie som tester effekten av en FDA-godkjertokoll (iTBS rettet mot venstre DLPFC) på sug og opioidbruk hos personer med OUD som tar buprenorfin. Dette er en multisenterstudie der VUMC er både koordinerende senter og rekrutteringssenter. Studien vil rekruttere opptil 60 personer med OUD ved VUMC for å oppnå et fullført utvalg på n=50. På tvers av alle steder vil det være et fullført utvalg på n=100.

Hovedmålet med denne undersøkelsen er:

Mål 1: Bestem effektene av aktiv iTBS rettet mot venstre DLPFC sammenlignet med sham på sug og opioidubru hos personer med OUD (n=100).

Som en utforskende analyse vil det også bestemmes om endring i funksjonell tilkobling i venstre DLPFC er assosiert med endring i sug (n=50).

Personer mellom 18-65 år som har fått diagnosen OUD og er i stabil poliklinisk psykiatrisk behandling med buprenvurdert vil bli inkludert i denne studien. En internasjonal TMS-konsensusgruppe fastslo at det ikke var noen ekstra risikoer for alvorlige negative hendelser, inkludert anfall, hos personer med psykisk lidelse. Verken opioidvanlig bruk eller buprenoksignal er assosiert med økt risiko i form anfall eller endringer og på innvirning. Faktisk, ble D_ ogt ind metaanalyse det trygt sentert i kategorien 'safe' in den undergruppen betyr.

Studien følger en randomisre sham-kontrollert der opptil delta av OUD på 60indeler skal teste iTDB og innsigg kan.