Vanderbilt Integrated Community TMS for Opioid Recovery (VICTORY)

Расстройство, связанное с употреблением опиоидов, представляет собой кризис общественного здравоохранения с высоким риском рецидива во всем мире. Ежегодно расстройство, связанное с употреблением опиоидов (OUD), затрагивает более 16 миллионов человек, и более 300 человек в день умирают от передозировки. Бупиренорфин является эффективным лекарством для лечения OUD, который снижает употребление, рецидивы и смертность. Однако в течение 6 месяцев после начала приема бупренорфина только 50% продолжают лечение, а 91% переживают рецидив. Трехмесячный период после начала приема бупренорфина имеет самый высокий риск прекращения лечения и рецидива. Те, кто прекращает лечение, имеют высокий риск рецидива и передозировки. Таким образом, персонализированные вмешательства в период после начала приема бупренорфина могут улучшить удержание и снизить рецидивы. Самым сильным предиктором рецидива является влечение, определяемое как «сильное желание наркотиков». После начала приема бупренорфина влечение остается главным предиктором рецидива. Рецидив происходит, когда желание употребить (то есть влечение) перевешивается способностью сопротивляться этому желанию (то есть тормозящим контролем). Более высокий тормозящий контроль связан с меньшим влечением и меньшим количеством рецидивов. После острого периода воздержания люди с OUD продолжают бороться с влечением, плохим тормозящим контролем, депрессией, болью и нарушением сна, даже при лечении бупренорфином. И пациенты, и эксперты призвали к разработке новых вмешательств, направленных на симптомы, которые позволят проводить персонализированное лечение этих рефрактерных симптомов OUD. Влечение и тормозящий контроль можно легко измерить и количественно оценить с помощью широко доступных поведенческих задач (например, реактивность на сигналы, go/no-go) и являются мишенями для вмешательства.

Симптомы расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, связаны с дисфункцией цепей мозга. Мозговые корреляты влечения и тормозящего контроля хорошо установлены в фронто-стриатных цепях, и хорошо известно, что у людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, наблюдается дисфункция в этих цепях. Влечение и нарушение тормозящего контроля были связаны со снижением функциональной связности между дорсолатеральной префронтальной корой (ДЛПФК) и дорсальным стриатумом. Таким образом, модуляция связности в этой цепи может служить эффективным вмешательством для лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ.

iTBS - это одобренное FDA лечение депрессии с многообещающими применениями для OUD. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) - это форма неинвазивной стимуляции мозга, которая использует электромагнитные поля для временного изменения паттернов связности нейронов в мозговых сетях. При соблюдении международных рекомендаций по безопасности, rTMS является безопасным и хорошо переносимым вмешательством у людей с психическими заболеваниями и без них. rTMS также является универсальным исследовательским инструментом, параметры стимуляции которого можно менять. В зависимости от параметров, rTMS может увеличивать или уменьшать активность мозга. В частности, перемежающаяся тета-вспышковая стимуляция (iTBS) как правило, увеличивает активность мозга, в то время как непрерывная тета-вспышковая стимуляция (cTBS) - уменьшает.

rTMS одобрена FDA для лечения большого депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства и отказа от курения. rTMS также показала многообещающие результаты в исследованиях в качестве потенциального лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Несколько систематических обзоров показали, что rTMS уменьшает употребление психоактивных веществ и влечение при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, включая OUD.

В исследованиях rTMS для OUD большинство испытаний применяли высокочастотную (10-20 Гц) rTMS или iTBS на левой ДЛПФК и наблюдали значительное снижение влечения и употребления опиоидов. Предполагается, что применение высокочастотной (10-20 Гц) rTMS или iTBS на левой ДЛПФК будет увеличивать активацию ДЛПФК и усиливать связность между ДЛПФК и дорсальным стриатумом, тем самым улучшая тормозящий контроль и снижая влечение и употребление опиоидов. В предварительных данных этого предложения один сеанс iTBS, примененной к левой ДЛПФК у людей с OUD, получающих лекарства от OUD, значительно снизил влечение (n=30, p<.03).

Таким образом, в данном протоколе это вмешательство будет расширено до проведения в общей сложности 16 сеансов iTBS на левую ДЛПФК для восстановления нарушенной активности левой ДЛПФК при OUD с целью снижения опиоидного влечения и употребления опиоидов. Это позволит проверить данное вмешательство на популяции людей с OUD, которые в настоящее время принимают бупренорфин - наиболее часто используемое лекарство от OUD. iTBS, применяемая к левой ДЛПФК, является одобренным FDA методом лечения депрессии. При соблюдении международных рекомендаций по безопасности, rTMS является безопасным и хорошо переносимым вмешательством для людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, и без них.

В большинстве клинических и исследовательских протоколов iTBS применяется ежедневными сеансами в течение 4-6 недель. В одном из одобренных FDA протоколов депрессии iTBS применяется 10 раз в день в течение 5 последовательных дней, всего 50 сеансов. В этом исследовании 16 сеансов iTBS (2 в день x 8 недель) будут применены к людям с OUD с использованием тех же одобренных FDA параметров, которые одобрены для депрессии. Считается, что еженедельные сеансы повысят осуществимость этого вмешательства для популяции с OUD, поскольку предыдущие исследования показали, что люди с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, испытывают трудности с посещением ежедневных сеансов TMS.

Центральная гипотеза такова: опиоидное влечение и употребление можно уменьшить с помощью iTBS при применении у людей с OUD. Это исследование направлено на получение доказательств того, что iTBS, направленная на левую ДЛПФК, приводит к снижению влечения и употребления опиоидов у людей с OUD. В случае успеха будет выявлено безопасное, эффективное и широко применимое дополнительное лечение для снижения влечения и рецидивов у людей с OUD - разрушительного заболевания с летальными последствиями и частично эффективными методами лечения.

Это рандомизированное фиктивно-контролируемое исследование, проверяющее эффект одобренного FDA протокола (iTBS, направленная на левую ДЛПФК) на влечение и употребление опиоидов у людей с OUD, принимающих бупренорфин. Это многоцентровое исследование, где VUMC является как координирующим центром, так и центром набора. В этом исследовании будет зачислено до 60 человек с OUD в VUMC, чтобы получить завершенную выборку n=50. Во всех центрах завершенная выборка будет n=100.

Основная цель этого исследования:

Цель 1: Определить эффекты активной iTBS, направленной на левую ДЛПФК, по сравнению с имитацией на влечение и употребление опиоидов у людей с OUD (n=100).

В рамках исследовательского анализа также будет определено, связано ли изменение функциональной связности левой ДЛПФК с изменением влечения (n=50).

В данное исследование будут включены лица в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозом OUD, проходящие стабильное амбулаторное психиатрическое лечение бупренорфином. Международная группа консенсуса по TMS определила, что нет дополнительных рисков серьезных нежелательных явлений, включая судороги, у лиц с психическими расстройствами. Ни употребление опиоидов, ни бупренорфин не связаны с повышенным риском судорог или изменениями порога судорожной готовности.

Действительно, в мета-анализе безопасности rTMS при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ, распространенность судорог, вызванных rTMS, составляла примерно 1/1000, что существенно не отличалось от риска судорог в общей популяции. Не было зарегистрировано ни одного случая судорог, вызванных rTMS, у людей с OUD.

rTMS одобрена FDA для лечения депрессии у подростков с 15 лет. Однако недостаточно данных об использовании rTMS для лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, у подростков. По этой причине дети и подростки младше 18 лет будут исключены. Такое же обоснование применяется к исключению на основании расы, пола или этнической принадлежности. Если по ходу исследования будет обнаружено, что репрезентативная популяция не включается в исследование с точки зрения пола и расы, методы набора будут пересмотрены.

До 60 человек с OUD, принимающих бупренорфин, будут включены в рандомизированное фиктивно-контролируемое исследование iTBS, направленной на левую ДЛПФК. Потенциальные участники, соответствующие критериям включения и исключения, будут включены в исследование.

Участники пройдут первоначальный телефонный скрининг. После телефонного скрининга исследование состоит из 12 визитов. На первом визите (согласие) участники подпишут информированное согласие. После подписания согласия участники пройдут дополнительные процедуры скрининга для обеспечения безопасности при проведении rTMS и МРТ (если участники решат пройти дополнительные МРТ) и заполнят анкеты об употреблении психоактивных веществ и психиатрических симптомах.

Затем зачисленные участники пройдут 8 еженедельных сеансов iTBS, направленной на левую ДЛПФК. Перед первым визитом TMS участники будут рандомизированы для получения активной или имитации iTBS. Для имитации катушка iTBS будет перевернута на 180 градусов, так что имитация iTBS будет выглядеть и звучать как активная iTBS, но не будет оказывать реальной стимуляции участнику. На каждом визите TMS участники будут заполнять анкеты об употреблении психоактивных веществ и психиатрических симптомах, а также предоставлять образец для токсикологии мочи.

После 8-недельного вмешательства TMS участники вернутся на визиты на 10, 12 и 20 неделях. На каждом контрольном визите участники будут заполнять анкеты об употреблении психоактивных веществ и психиатрических симптомах, а также предоставлять образец для токсикологии мочи.

Если участник решает пройти дополнительные визиты МРТ, он пройдет 2 МРТ-сканирования: 1) перед первым визитом TMS; и 2) после визита TMS на 8-й неделе. МРТ-сканирование включает структурную и функциональную МРТ в состоянии покоя (rsfMRI). Во время обоих МРТ-сканирований участники также будут выполнять когнитивное задание.

Первичной конечной точкой будет использование парного t-теста для сравнения изменений влечения и употребления опиоидов между активной и имитированной iTBS.

После визита на 20-й неделе участникам, рандомизированным для получения имитации, будет предложена возможность получить активную одобренную FDA iTBS, направленную на левую ДЛПФК, в течение 8 недель.

Главный исследователь является сертифицированным психиатром и признанным на международном уровне экспертом в области использования rTMS для расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Она была главным исследователем в нескольких клинических испытаниях rTMS для расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, в том числе в VUMC, где она является директором исследований нейромодуляции. Все rTMS хорошо переносилась, и не было серьезных нежелательных явлений, связанных с rTMS, включая судороги, госпитализации или медицинские вмешательства. Личный опыт согласуется с обширной литературой о безопасности rTMS при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ.

rTMS изучалась на тысячах людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ (n = 2 865 участников), включая OUD, без доказательств повышенного риска психических или медицинских нежелательных явлений. rTMS широко изучалась в популяциях с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, без доказательств повышенного медицинского или психического риска. Группа по безопасности TMS рекомендовала: «имеющиеся данные не указывают на дополнительные риски серьезных нежелательных явлений в определенных популяциях пациентов (включая OUD), поэтому это не является проблемой, которую необходимо учитывать».

В мета-анализе распространенности судорог при rTMS для расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, распространенность судорог, вызванных rTMS, составляла примерно 1/1000, что существенно не отличалось от риска судорог в общей популяции. Более того, не наблюдалось судорог при OUD, что дает обнадеживающие доказательства отсутствия повышенного риска судорог, вызванных rTMS, в популяции OUD.

Вся rTMS будет проводиться в соответствии с одобренным FDA протоколом лечения депрессии, который применяет iTBS к левой ДЛПФК. rTMS уже одобрена FDA для лечения расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (никотина). По сравнению с употреблением никотина, употребление опиоидов не представляет повышенного риска для каких-либо побочных эффектов, вызванных rTMS, включая судороги. Важно отметить, что употребление опиоидов или лечение OUD НЕ является противопоказанием для одобренной FDA iTBS для депрессии, что означает, что люди с OUD и депрессией получают одобренную FDA iTBS на левую ДЛПФК для лечения депрессии в сообществе.

Более того, FDA неоднократно определяла, что rTMS для расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, является вмешательством с незначительным риском, и поэтому не требует освобождения от исследовательского устройства (IDE), в том числе в многочисленных заявках в FDA, поданных главным исследователем доктором Уорд из VUMC, включая: 1) Новая заявка IDE для rTMS при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ; и 2) Q-Submission Pre-Submission для определения риска 8-недельного вмешательства rTMS для расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, где FDA определила вмешательство как незначительный риск.

Потенциальным участникам исследования будет предложено участие в текущем исследовании. Если они сообщат о потенциальной заинтересованности, будет проведен предварительный скрининг. Этот скрининг будет проводиться по телефону или лично с помощью телефонного скрининга. Согласно телефонному скринингу, исследовательский персонал зафиксирует, соответствуют ли они критериям в целом, заинтересованы ли в участии и соответствующую контактную информацию для организации первого визита. Информированное согласие будет получено персоналом, непосредственно участвующим в исследовании (т.е. научным сотрудником или главным исследователем). Персонал прошел обучение IRB и имеет значительный опыт проведения исследований в клинических популяциях.

Информированное согласие После предварительного скрининга информированное согласие будет получено во время первого визита в рамках исследования. Научный сотрудник объяснит применимые процедуры, возможные риски и преимущества участнику. Детали процедуры информированного согласия следующие: Участники дают согласие на месте, чтобы обеспечить конфиденциальность. Только когда участник заявляет, что он комфортно себя чувствует во всех аспектах, участнику разрешается дать согласие. Форма информированного согласия будет подписана участником и членом исследовательского персонала. Форма согласия будет подписана, и копия подписанного согласия будет предоставлена участнику.

1. Дополнительная МРТ Если после завершения процесса согласования участник решит пройти МРТ-сканирование, он будет записан на отдельный визит для МРТ перед началом TMS. МРТ-сканирование головного мозга будет проводиться на МРТ-сканерах в Центре изучения человека Института визуализации Университета Вандербильта (VUIIS), расположенных в больнице Вандербильта и Медицинском центре Север. Перед каждым сканированием участник заполнит форму скрининга на соответствие требованиям МРТ. Цель этой формы — убедиться, что нет имплантированных медицинских устройств или металлов, которые могут травмировать участника при воздействии сильного магнитного поля. Эта форма будет заполнена в отдельной комнате рядом с МРТ-сканером и проверена МРТ-технологом и научным ассистентом.

2. Визиты TMS (недели 1-8) Участники получат 8 еженедельных сеансов одобренной FDA iTBS, направленной на левую ДЛПФК (недели 1-8). Перед первым визитом TMS участники будут рандомизированы для получения активной или имитации iTBS. Для имитации катушка iTBS будет перевернута на 180 градусов, так что имитация iTBS будет выглядеть и звучать как активная iTBS, но не будет оказывать реальной стимуляции участнику.

   На каждом визите TMS участники получат 2 сеанса iTBS с интервалом 50 минут, как в одобренном FDA протоколе для депрессии. Участники будут заполнять анкеты во время 50-минутного перерыва, что обеспечит максимальную эффективность. Вся rTMS будет проводиться в Вандербильтской психиатрической больнице. Катушка MagPro, используемая в этом исследовании для воздействия на левую ДЛПФК, одобрена FDA для лечения депрессии.

   Перед первой rTMS дня участникам определят моторный порог. Одиночные импульсы и повторяющаяся стимуляция будут выполняться с помощью стимулятора MagPro (MagVenture) с бифазной катушкой в виде восьмерки. Для получения активного моторного порога одиночные импульсы будут использоваться следующим образом: Катушка TMS будет помещена на скальп. Импульсы TMS подаются на область кисти левой моторной коры и индивидуально локализуются для каждого участника на основе оптимального положения для вызова видимого подергивания пальца. Когда возможно, будет использоваться нейронавигация для записи моторной «горячей точки». Порог покоя (RMT) будет получен в соответствии с рекомендациями Международной федерации клинической нейрофизиологии.

3. Визиты на 10, 12 и 20 неделях

Примерно через две недели после завершения визита TMS на 8-й неделе участники вернутся на контрольный визит на 10-й неделе. На этом визите будут выполнены следующие процедуры: Те же процедуры исследования будут выполняться на визитах на 12-й и 20-й неделях, которые состоятся примерно через 1 и 3 месяца после завершения визита TMS на 8-й неделе.

Если участник не может присутствовать на личном визите, эти визиты могут быть проведены по телефону или через видеоконференцию, соответствующую HIPAA.

3a. Дополнительная МРТ №2 Если участник решил пройти МРТ-сканирование, он будет записан на отдельный визит для МРТ после завершения TMS. Как и в случае с дополнительной МРТ №1, МРТ будет проходить в Институте визуализации Университета Вандербильта (VUIIS). Процедуры исследования будут идентичны процедурам дополнительной МРТ №1. Эта МРТ обеспечит сбор структурных данных, функциональных данных в состоянии покоя, когнитивных оценок и физиологических показателей (пульс и дыхание). Вне сканера участники выполнят когнитивные задания, как на визите №1. Участники также предоставят образец для токсикологии мочи.

4. Дополнительная открытая iTBS, направленная на левую ДЛПФК, для участников имитации После того как участники завершат визит на 20-й неделе, каждому участнику будет сообщено, получал ли он активную или имитированную iTBS. Лица, получавшие имитацию iTBS, получат возможность пройти 8 еженедельных сеансов активной iTBS в открытом режиме и заполнить те же анкеты.

5. Скрининг безопасности МРТ: Эта анкета, разработанная VUIIS, оценивает безопасность МРТ.

6. Описания тестовых мер С Torrent