Vanderbiltin integroitu yhteisö-TMS oopioidiriippuvuudesta toipumiseen (VICTORY)

Opioidiriippuvuus on kansanterveyskriisi, johon liittyy suuri uusiutumisriski maailmanlaajuisesti. Opioidiriippuvuus (OUD) koskettaa yli 16 miljoonaa ihmistä vuosittain, ja yli 300 ihmistä kuolee yliannostukseen päivässä. Buprenorfiini on tehokas lääke OUD:hen, joka vähentää käyttöä, uusiutumista ja kuolleisuutta. Kuitenkin kuuden kuukauden sisällä buprenorfiinihoidon aloittamisesta vain 50 % jatkaa hoitoa ja 91 % uusiutuu. Kolmen kuukauden jakso buprenorfiinin aloituksen jälkeen on suurin riski hoidon keskeytymiselle ja uusiutumiselle. Ne, jotka keskeyttävät hoidon, ovat suuressa riskissä uusiutua ja saada yliannostus. Siksi yksilölliset toimenpiteet buprenorfiinin aloituksen jälkeisenä aikana voivat parantaa hoitoon sitoutumista ja vähentää uusiutumista. Vahvin uusiutumisen ennustaja on himo (craving), joka määritellään "voimakkaaksi halukkuudeksi huumeisiin". Buprenorfiinin aloituksen jälkeen himo on edelleen tärkein uusiutumisen ennustaja. Uusiutuminen tapahtuu, kun käytön tarve (eli himo) voittaa kyvyn vastustaa tätä tarvetta (eli inhibitiivinen kontrolli). Korkeampi inhibitiivinen kontrolli liittyy vähempään himoon ja vähäisempään uusiutumiseen. Akuutin raittiusjakson jälkeen henkilöt, joilla on OUD, kamppailevat edelleen himon, heikon inhibitiivisen kontrollin, masennuksen, kivun ja unihäiriöiden kanssa, jopa buprenorfiinihoidon aikana. Sekä potilaat (The Voice of the Patient: A Series of Reports From the US Food and Drug Administration's (FDA's) Patient-Focused Drug Development Initiative: Opioid Use Disorder 2018) että asiantuntijat ovat vaatineet uusia, oireisiin kohdennettuja interventioita, jotka mahdollistavat OUD:n näiden resistenttien oireiden yksilöllisen hoidon. Himoa ja inhibitiivista kontrollia voidaan helposti mitata ja kvantifioida laajalti saatavilla olevilla käyttäytymistehtävillä (esim. vihjekäyttäytyminen, go/no-go) ja ne ovat interventioiden kohteita.

Päihdehäiriöiden oireet liittyvät aivopiirien toimintahäiriöihin. Himon ja inhibitiivisen kontrollin aivokorrelaatit ovat hyvin tunnetut frontaali-striataalisissa piireissä, ja on hyvin tiedossa, että henkilöillä, joilla on päihdehäiriöitä, on toimintahäiriöitä näissä piireissä. Himon ja heikentyneen inhibitiivisen kontrollin on havaittu liittyvän vähentyneeseen toiminnalliseen yhteyteen dorsolateraalisen prefrontaalikorteksin (DLPFC) ja dorsaalisen striatumin välillä. Siksi tämän piirin yhteyksien moduloiminen voi toimia tehokkaana interventiona päihdehäiriöiden hoidossa.

iTBS on FDA:n hyväksymä hoito masennukseen ja sillä on lupaavia sovelluksia OUD:n hoidossa. Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) on ei-invasiivisen aivostimulaation muoto, joka käyttää sähkömagneettisia kenttiä väliaikaisesti muuttamaan hermopiiirien kytkeytyväisyysmalleja aivoverkostoissa. Kun kansainvälisiä turvallisuussuosituksia noudatetaan, rTMS on turvallinen ja hyvin siedetty interventio henkilöillä, joilla on tai ei ole psykiatrisia sairauksia. rTMS on myös monikäyttöinen tutkimusväline, jonka stimulointiparametreja voidaan muuttaa. Parametreistä riippuen rTMS voi lisätä tai vähentää aivojen toimintaa. Erityisesti intermitoiva theta burst -stimulaatio (iTBS) tyypillisesti lisää aivojen toimintaa, kun taas jatkuva theta burst -stimulaatio (cTBS) tyypillisesti vähentää sitä.

rTMS on FDA:n hyväksymä hoito vakavaan masennukseen, pakko-oireiseen häiriöön ja tupakoinnin lopettamiseen. rTMS on myös osoittanut lupaavia tuloksia tutkimuksissa mahdollisena hoitona päihdehäiriöille. Useat systemaattiset katsaukset ovat havainneet, että rTMS vähentää aineiden käyttöä ja himoa eri päihdehäiriöissä, mukaan lukien OUD.

OUD:n rTMS-tutkimuksissa useimmat kokeet ovat soveltaneet korkeataajuista (10-20 Hz) rTMS:ää tai iTBS:ää vasempaan DLPFC:hen ja havainneet merkittäviä vähenemiä himossa ja opioidien käytössä. Oletetaan, että korkeataajuisen (10-20 Hz) rTMS:n tai iTBS:n kohdistaminen vasempaan DLPFC:hen lisää DLPFC:n aktivaatiota ja lisää DLPFC:n ja dorsaalisen striatumin välistä yhteyttä, mikä parantaa inhibitiivista kontrollia ja vähentää himoa ja opioidien käyttöä. Tämän ehdotuksen alustavissa tiedoissa yksi iTBS-istunto vasemmalle DLPFC:lle henkilöillä, joilla oli OUD ja jotka saivat lääkitystä OUD:hen, vähensi merkittävästi himoa (n=30, p<.03).

Siksi tässä protokollassa tätä interventiota laajennetaan antamaan yhteensä 16 iTBS-istuntoa vasemmalle DLPFC:lle heikentyneen vasemman DLPFC-toiminnan korjaamiseksi OUD:ssä vähentääkseen opioidihimoa ja opioidien käyttöä. Tämä testaa interventiota populaatiolla, jolla on OUD ja jotka parhaillaan käyttävät buprenorfiinia, yleisimmin käytettyä lääkettä OUD:hen. Vasempaan DLPFC:hen kohdistettu iTBS on FDA:n hyväksymä hoito masennukseen. Kun kansainvälisiä turvallisuussuosituksia noudatetaan, rTMS on turvallinen ja hyvin siedetty interventio henkilöille, joilla on tai ei ole päihdehäiriöitä.

Useimmissa kliinisissä ja tutkimusprotokollissa iTBS:ää annetaan päivittäin 4-6 viikon ajan. Yhdessä FDA:n hyväksymistä protokollista masennukseen iTBS:ää annetaan 10 kertaa päivässä 5 peräkkäisenä päivänä, yhteensä 50 istuntoa. Tässä tutkimuksessa annetaan 16 iTBS-istuntoa (2 päivässä x 8 viikkoa) henkilöille, joilla on OUD käyttäen samoja FDA:n hyväksymiä parametreja, jotka on hyväksytty masennukselle. Viikoittain toistuvien istuntojen uskotaan parantavan tämän intervention toteutettavuutta OUD-populaatiolle, koska aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että henkilöillä, joilla on päihdehäiriö, on vaikeuksia osallistua päivittäisiin TMS-istuntoihin.

Keskeinen hypoteesi on tämä: Opioidihimoa ja käyttöä voidaan vähentää iTBS:llä, kun sitä annetaan henkilöille, joilla on OUD. Tämä tutkimus pyrkii osoittamaan, että vasemman DLPFC:n iTBS johtaa vähentyneeseen himoon ja opioidien käyttöön henkilöillä, joilla on OUD. Jos onnistuu, tämä merkitsee turvallisen, tehokkaan ja laajalti sovellettavissa olevan liitännäishoidon tunnistamista himon ja uusiutumisen vähentämiseksi OUD-potilaille – tuhoisa sairaus, jolla on tappavia seurauksia ja osittain tehokkaita hoitoja.

Tämä on satunnaistettu, lumekontrolloitu koe, joka testaa FDA:n hyväksymän protokollan (vasemman DLPFC:n iTBS) vaikutusta himoon ja opioidien käyttöön henkilöillä, joilla on OUD ja jotka käyttävät buprenorfiinia. Tämä on monikeskustutkimus, jossa VUMC on sekä koordinoiva keskus että rekrytointipaikka. Tähän tutkimukseen rekrytoidaan enintään 60 henkilöä, joilla on OUD VUMC:stä, jotta saavutetaan n=50:n korpletoidun otos. Kaikissa keskuksissa korpletoidun otoksen koko on n=100.

Tämän tutkimuksen päätavoite on:

Tavoite 1: Selvittää aktiivisen vasemman DLPFC:n iTBS:n vaikutukset verrattuna vale-iTBS:ään himoon ja opioidien käyttöön henkilöillä, joilla on OUD (n=100).

Eksploratiivisena analyysinä selvitetään myös, liittyykö vasemman DLPFC:n toiminnallisen yhteyden muutos himon muutokseen (n=50).

Henkilöt, jotka ovat 18–65-vuotiaita ja joilla on diagnosoitu OUD ja jotka ovat vakaassa psykiatrisessa avohoidossa buprenorfiinilla, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Kansainvälinen TMS-konsensusryhmä totesi, ettei henkilöillä, joilla on psykiatrisia häiriöitä, ole lisäriskiä vakaville haittavaikutuksille, kuten kohtauksille. Opioidien käyttö eikä buprenorfiini lisää kohtausriskiä tai muuta kynnystä.

Itse asiassa rTMS:n turvallisuutta koskevassa meta-analyysissä päihdehäiriöille rTMS:n aiheuttaman kohtauksen esiintyvyys oli noin 1/1000, mikä ei poikkea merkittävästi kohtausriskistä yleisessä väestössä. TMS:n aiheuttamia kohtauksia ei ole raportoitu OUD-potilailla.

rTMS on FDA:n hyväksymä masennuksen hoito murrosikäisille 15-vuotiaista alaspäin. Kuitenkin tietojen puute rTMS:n käytöstä murrosikäisillä päihdehäiriöiden hoidossa on syy sulkea pois alle 18-vuotiaat lapset ja nuoret. Sama perustelu koskee poissulkemista rodun, sukupuolen tai etnisen taustan perusteella. Jos tutkimuksen edetessä havaitaan, että otoksen sukupuoli- ja rotujakautuma ei ole edustava, rekrytointimenetelmiä tarkistetaan.

Enintään 60 henkilöä, joilla on OUD ja jotka käyttävät buprenorfiinia, osallistuu satunnaistettuun, lumekontrolloituun tutkimukseen, jossa annetaan vasemman DLPFC:n iTBS:ää. Mukaan otetaan tutkittavia, jotka täyttävät sisäänottokriteerit eikä heillä ole poissulkukriteereitä.

Osallistujat käyvät läpi alustavan puhelinseulontakäynnin. Tämän jälkeen tutkimus koostuu 12 tutkimuskäynnistä. Ensimmäisellä käynnillä (Suostumus) osallistujat antavat tietoon perustuvan suostumuksen. Suostumuksen jälkeen osallistujille tehdään lisäseulontatoimenpiteitä rTMS:n ja magneettikuvauksen turvallisuuden varmistamiseksi (jos osallistuja haluaa tehdä vapaaehtoisen magneettikuvauksen) ja täyttävät kyselylomakkeita päihteiden käytöstä ja psykiatrisista oireista.

Mukaan otetut osallistujat saavat sitten 8 viikoittaista vasemman DLPFC:n iTBS-istuntoa. Ennen ensimmäistä TMS-käyntiä henkilöt satunnaistetaan saamaan aktiivinen tai vale-iTBS. Vale-iTBS:ää varten iTBS-käämi käännetään 180 astetta, jotta vale-iTBS näyttää ja kuulostaa aktiiviselta iTBS:ltä, mutta ei tuota osallistujalle merkittävää stimulaatiota. Jokaisella TMS-käynnillä osallistujat täyttävät kyselylomakkeita päihteiden käytöstä ja psykiatrisista oireista ja antavat näytteen virtsatoksikologiaa varten.

8 viikon TMS-intervention jälkeen osallistujat palaavat käynneille viikkoilla 10, 12 ja 20. Jokaisella seurantakäynnillä osallistujat täyttävät kyselylomakkeita päihteiden käytöstä ja psykiatrisista oireista ja antavat näytteen virtsatoksikologiaa varten.

Jos osallistuja valitsee vapaaehtoisen magneettikuvauksen, hänelle tehdään 2 magneettikuvausta: 1) ennen ensimmäistä TMS-käyntiä; ja 2) 8 viikon TMS-käynnin jälkeen. Magneettikuvaus sisältää rakenteellisen ja lepotilan funktionaalisen magneettikuvauksen (rsfMRI). Molempien magneettikuvausten aikana osallistujat suorittavat myös kognitiivisen tehtävän.

Ensisijainen päätepiste on pari- t-testi, jossa verrataan himon ja opioidien käytön muutoksia aktiivisen ja vale-iTBS:n välillä.

Viikon 20 käynnin jälkeen osallistujille, jotka saivat vale-iTBS:ää, tarjotaan mahdollisuutta saada 8 viikkoa FDA:n hyväksymää aktiivista vasemman DLPFC:n iTBS:ää.

Tutkimuksen päätutkija on hallituksen sertifioima psykiatri ja kansainvälisesti tunnustettu asiantuntija rTMS:n käytössä päihdehäiriöiden hoidossa. Hän on toiminut päätutkijana useissa kliinisissä kokeissa, joissa on tutkittu rTMS:ää päihdehäiriöille, mukaan lukien VUMC:ssä, jossa hän on neuromodulaatiotutkimuksen johtaja. Kaikki rTMS-hoidot on sietänyt hyvin, eikä rTMS:ään liittyviä vakavia haittatapahtumia ole ollut, mukaan lukien kohtauksia, sairaalahoitoja tai lääketieteellisiä hoitoja. Henkilökohtaiset kokemukset ovat yhdenmukaisia laajan kirjallisuuden kanssa rTMS:n turvallisuudesta päihdehäiriöissä.

rTMS:ää on tutkittu tuhansilla henkilöillä, joilla on päihdehäiriöitä (n = 2 865 osallistujaa), mukaan lukien OUD, eikä ole todisteita lisääntyneestä psykiatristen tai lääketieteellisten haittatapahtumien riskistä. rTMS:ää on tutkittu laajasti päihdehäiriöpopulaatioissa, eikä ole todisteita lisääntyneestä lääketieteellisestä tai psykiatrisesta riskistä. TMS:n turvallisuutta käsitellevä konsensusryhmä suositteli: "saatavissa olevat tiedot eivät osoita lisäriskiä suurille haittatapahtumille tietyissä potilasryhmissä [mukaan lukien OUD], joten tämä ei ole huolenaihe, joka tulisi ottaa huomioon".

Meta-analyysin mukaan rTMS:n aiheuttaman kohtauksen esiintyvyys päihdehäiriöiden hoidossa on noin 1/1000, mikä ei poikkea merkittävästi kohtausriskistä yleisessä väestössä. Lisäksi OUD-potilailla ei havaittu kohtauksia, mikä tarjoaa lohdullista näyttöä, ettei OUD-populaatiossa ole lisääntynyttä riskiä rTMS:n aiheuttamalle kohtaukselle.

Kaikki rTMS annetaan FDA:n hyväksymän masennusprotokollan mukaisesti, jossa iTBS kohdistetaan vasempaan DLPFC:hen. rTMS on jo FDA:n hyväksymä päihdehäiriön (nikotiinin) hoitoon. Opioidien käyttöön verrattuna nikotiinin käyttö ei tuota lisääntynyttä riskiä rTMS:n haittavaikutuksille, mukaan lukien kohtaus. On tärkeää huomata, että opioidien käyttö tai OUD:n hoito EI ole vasta-aihe iTBS:lle, joka on FDA:n hyväksytty masennukseen, mikä tarkoittaa, että henkilöt, joilla on OUD ja masennus, saavat FDA:n hyväksymää iTBS:ää vasempaan DLPFC:hen masennuksen hoitoon yhteisössä.

Lisäksi FDA on toistuvasti todennut, että rTMS päihdehäiriöön on merkityksettömän riskin interventio eikä siksi vaadi tutkimuslupa raportointia (IDE), mukaan lukien useat tutkijan Dr. Wardin VUMC:ssä tekemät FDA-aloitteet, kuten: 1) Uusi IDE-hakemus rTMS:lle päihdehäiriön hoidossa, jossa IDE eväyttiin, koska rTMS todettiin merkityksettömäksi riskiksi; ja 2) Q-Submission Pre-Submission riskiarvio 8 viikon rTMS-interventiosta päihdehäiriölle, jossa FDA totesi rTMS:n olevan merkityksetön riski.

Mahdollisia tutkimushenkilöitä kysytään, haluaisivatko he osallistua nykyiseen tutkimukseen. Jos he ilmaisevat mahdollisen kiinnostuksen, tehdään esiseulonta. Seulonta tehdään puhelimitse tai henkilökohtaisella tapaamisella puhelinhaastattelulomakkeen avulla. Puhelinseulonnan perusteella tutkimushenkilöstö kirjaa yleiset kriteerien täyttymisen, kiinnostuksen osallistua ja asianmukaiset yhteystiedot ensimmäiselle tutkimuskäynnille. Tietoon perustuvan suostumuksen hankkii tutkimuksen suoraan osallistuva henkilöstö (tutkimushenkilöstö tai päätutkija). Henkilöstö on suorittanut IRB-koulutuksen ja omaa huomattavan kokemuksen tutkimusten tekemisestä kliinisillä väestöryhmillä.

Tietoon perustuva suostumus: Kun esiseulonta on tehty, tietoon perustuva suostumus hankitaan ensimmäisellä tutkimuskäynnillä. Tutkimushenkilöstön jäsen selittää sovellettavat menettelyt ja mahdolliset riskit ja hyödyt osallistujalle. Yksityisyyden varmistamiseksi suostumus otetaan paikan päällä. Vain kun osallistuja ilmoittaa olevansa tyytyväinen kaikkiin seikoihin, häntä pyydetään antamaan suostumuksensa. Suostumuslomakkeen allekirjoittavat osallistuja ja tutkimushenkilöstön jäsen. lomake allekirjoitetaan ja osallistujalle annetaan kopio allekirjoitetusta suostumuksesta.

1. Vapaaehtoinen MRI: Jos osallistuja valitsee magneettikuvauksen suostumusprosessin jälkeen, hänelle varataan erillinen magneettikuvauskäynti ennen TMS-hoidon aloittamista. Aivojen magneettikuvaus tehdään VUIIS:ssä VUMC-sairaalassa ja lääketieteellisessä keskuksessa sijaitsevassa magneettikuvauslaitteistossa. Ennen jokaista kuvausta osallistuja täyttää magneettikuvausmenettelyn seulontalomakkeen. Lomakkeen tarkoitus on varmistaa, että implantoituja lääkinnällisiä laitteita tai metalleja, jotka voisivat vahingoittaa osallistujaa korkeassa magneettikentässä, ei ole. Lomake täytetään erillisessä huoneessa magneettikuvauslaitteen lähellä ja magneettikuvaajan ja tutkimusavustajan tarkistettavana.

2. TMS-käynnit (viikot 1–8): Osallistujat saavat 8 viikoittaista FDA:n hyväksymää vasemman DLPFC:iTBS-istuntoa (viikot 1–8). Ennen ensimmäistä TMS-käyntiä henkilöt satunnaistetaan saamaan aktiivista tai vale-iTBS:ää. Vale-iTBS:ää varten iTBS-käämi käännetään 180 astetta, jotta vale-iTBS näyttää ja kuulostaa aktiiviselta iTBS:ltä, mutta ei tuota heille mitään stimulaatiota.