LUT017凝胶改善健康成人良性皮损切除术后皮肤创面愈合的研究
一项1期、开放标签临床试验，旨在评估单剂量局部给药LUT017凝胶用于健康皮肤志愿者皮肤伤口愈合的安全性、耐受性和初步疗效研究
这是一项1期研究，评估一种名为LUT017的局部凝胶在帮助小型皮肤手术后皮肤伤口愈合方面的安全性和潜在益处。该研究将招募已计划作为常规护理的一部分切除两个良性（非癌性）皮肤病变（如痣）的健康成年人。
当病变被切除时，将产生两个小伤口。一个伤口将用LUT017凝胶治疗，另一个将用不含活性药物的安慰剂凝胶治疗。这使每位参与者可以作为自身的比较。研究团队将通过临床评估、照片和安全评估，监测伤口在大约一周内的愈合情况。
LUT017是一种局部药物，旨在激活天然皮肤修复途径，并可能促进更快愈合。本研究的主要目的是确定单次应用LUT017凝胶于新鲜皮肤伤口时是否安全且耐受性良好，并寻找早期迹象表明它可能比安慰剂改善或加速伤口愈合。
本研究旨在回答的主要问题是：LUT017凝胶应用于急性皮肤伤口时是否安全，并且是否显示在健康成年人中改善早期伤口愈合的初步证据？
参与者将在治疗后接受约一周的随访，通过血液检测和皮肤评估监测任何副作用。从本研究中收集的信息将有助于确定是否应继续开发LUT017作为支持伤口愈合的潜在治疗方法。
研究概览
详细说明
研究概述与临床背景
这是一项1期、开放标签、剂量递增的临床研究，旨在评估LUT017凝胶局部应用于健康成年受试者急性、手术产生的皮肤伤口时的安全性、耐受性、药代动力学和初步生物学活性。该研究代表了LUT017在正常皮肤急性伤口愈合背景下的首次临床研究，旨在建立初步的安全性特征，描述单剂量局部给药后的全身暴露情况，并为未来在愈合障碍伤口条件下的对照试验提供剂量选择依据。
参与者为已计划接受两个或多个临床良性皮肤病变择期切除的健康成年人。这些手术创建了标准化的急性伤口，允许在可重复条件下对早期愈合反应进行受控评估。该研究采用配对伤口受试者内比较设计，其中一个伤口接受LUT017凝胶，另一个接受安慰剂。这种方法最大限度地减少了受试者间的变异性，并增强了早期生物学效应的可解释性。
本研究的基础治疗假设是，局部激活表皮再生信号通路可以增强早期再上皮化和伤口修复，而不会诱导临床显著的全身暴露或增殖毒性。
机制原理
LUT017是一种BRAF小分子抑制剂。尽管BRAF抑制剂最初是为了抑制黑色素瘤中的致癌BRAF V600突变而开发的，但已证明在表达野生型BRAF的细胞中，特别是在上游RAS信号传导存在的情况下，抑制BRAF可诱导下游MAPK信号通路的反常激活。这是通过RAF二聚化和CRAF反式激活发生的，导致ERK磷酸化增强。
在表皮角质形成细胞中，ERK激活促进增殖、细胞骨架重组、向伤口床迁移以及上皮屏障完整性的恢复。在切除和糖尿病小鼠模型中进行的临床前伤口愈合研究表明，局部施用与LUT017密切相关的BRAF抑制剂类似物后，伤口闭合加速。组织学评估显示伤口边缘磷酸化ERK表达增加，再上皮化更早开始。分子分析还表明伤口床内Wnt/β-catenin信号通路的激活和再生表型的诱导。
重要的是，评估局部暴露于BRAF抑制剂再生剂量的两阶段致癌模型未显示乳头状瘤或鳞状细胞癌形成增加，这支持了在受控局部条件下局部MAPK激活的安全性。
研究产品
LUT017是一种未获批的研究性BRAF抑制剂，分子量为546.94道尔顿，分子式为C27H18ClF3N8。该化合物已针对局部给药进行了优化，并配制成水性凝胶，旨在促进皮肤渗透，同时限制全身吸收。
该制剂含有聚乙二醇400、Transcutol HP、2-丙醇、己二酸二异丙酯、苯甲醇、Carbopol 980 NF聚合物、氢氧化钠和纯化水。该凝胶的pH范围约为5至7，以50克管装供应供临床使用。该制剂策略旨在平衡局部药效学活性和最小的全身暴露，以减轻全身性BRAF抑制剂观察到的类别相关毒性。
非临床安全性与毒理学
LUT017已完成全面的非临床评估计划，包括皮肤毒性、重复剂量全身毒理学、遗传毒性、光毒性、眼刺激性和心血管安全药理学。
在啮齿动物和小型猪中进行的长达56天的重复剂量皮肤毒性研究显示，在暴露量超过临床预期的情况下，未出现全身器官毒性、无临床意义的心电图异常，也无持续性实验室异常。两种动物的皮肤给药无观察到的有害作用水平（NOAEL）均确定为5毫克/千克/天。
口服重复剂量研究显示，在高暴露量下出现剂量依赖性但可逆的实验室发现，雌性动物的NOAEL为25毫克/千克/天。这些全身暴露量超过了人类局部给药后的预期水平。
遗传毒性测试在细菌反向突变试验、体外微核试验、体内微核试验和彗星试验中均为阴性。体外和体内的光毒性评估未显示在临床相关浓度下具有光反应潜力。在遥测监测动物中进行的心血管安全药理学研究未显示临床显著的QT间期延长或致心律失常信号。
总体而言，这些发现支持在适当的安全监测和保守剂量递增下启动人体临床评估。
研究设计
本研究采用序贯队列、剂量递增设计。大约九名受试者将被纳入三个队列，每个队列三名受试者。将评估三种局部浓度的LUT017凝胶（0.03%、0.1%和0.25% w/w）。
在病变切除并确认止血后，一个伤口将接受单次应用指定队列浓度的LUT017凝胶，配对伤口将接受安慰剂凝胶。分配遵循预定义的解剖学规则，以确保跨受试者的一致性。
只有在审查了前一队列所有受试者至第7天访视的安全性和耐受性数据后，才会递增到下一个队列。由于这是一项单剂量研究且随访时间短，主要目的并非正式确定最大耐受剂量；剂量进展由临床安全性发现指导。
受试者总参与时间约为一周，如有临床指征，可进行额外随访。
安全性监测
安全性评估是本研究的主要目的。受试者从第0天到第7天接受体格检查、生命体征评估、临床实验室测试（血液学和化学组）以及系统性不良事件监测。进行血浆药代动力学采样以评估局部应用后的潜在全身暴露。
鉴于BRAF抑制剂的类别效应，强调皮肤监测。研究者评估治疗部位的皮肤增殖性病变、光敏反应、炎症性皮疹、毛囊异常和其他局部反应。任何可疑病变均根据标准临床实践进行评估和处理。
预定义的停止标准包括在发生治疗相关死亡或多个严重治疗相关不良事件时暂停研究。
药代动力学评估
为了描述局部给药后的全身暴露特征，在第0天和第7天收集血浆样本。这些数据将允许估计全身吸收，并确认循环水平保持最低，正如非临床模型所预测的那样。
统计考虑
这项早期研究并未为确证性疗效测试提供足够的统计功效。安全性数据将以描述性方式总结。探索性伤口愈合参数，包括LUT017治疗部位和安慰剂治疗部位之间的比较再上皮化和伤口外观，将以描述性方式分析。未计划进行正式的假设检验。
风险-获益考虑
潜在风险包括局部皮肤过度增殖、炎症性皮肤病反应，以及理论上最小的全身暴露相关效应。这些风险通过保守的剂量递增、受试者内对照设计、短暴露时间、预定义的停止规则和密切的临床监测得以缓解。
预期获益是通过靶向激活再生信号通路改善早期伤口修复。生成的数据将建立基础的安全性和生物学活性参数，这些参数对于随后在愈合障碍或慢性伤口愈合条件下的患者试验是必要的。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Ignacio Baselga, PhD
- 电话号码：3102063548
- 邮箱：ibaselga@mednet.ucla.edu
研究联系人备份
- 姓名：Cynthia R Gonzalez
- 邮箱：cynthiargonzalez@mednet.ucla.edu
学习地点
-
-
California
-
Los Angeles、California、美国、90095
- University of California, Los Angeles
-
接触：
- Ignacio Baselga, PhD
- 电话号码：3102063548
- 邮箱：ibaselga@mednet.ucla.edu
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接触：
- Cynthia R Gonzalez
- 邮箱：cynthiargonzalez@mednet.ucla.edu
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副研究员：
- Antoni Ribas, MD, PhD
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首席研究员：
- William Zhang, MD
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副研究员：
- Amanda Truong, MD, PhD
-
副研究员：
- Jeremy C Davis, PhD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准
- 计划接受两个或以上临床良性皮肤病变（例如黑色素细胞痣或脂溢性角化病）切除的受试者，手术将产生至少两个适用于研究治疗的急性皮肤创面。
- 受试者必须年满18周岁。
- 根据研究者的判断，受试者必须总体健康状况良好，无可能影响正常伤口愈合的皮肤病或全身性疾病。
- 计划切除的病变必须为良性，在手术前由治疗皮肤科医生或外科医生临床确认。
- 必须能够在参与研究前提供知情同意。
- 有生育潜力的女性受试者必须在第0天妊娠试验结果为阴性。她们应同意使用高效避孕方法（失败率低于1%），如植入剂、注射剂、复方口服避孕药、某些宫内节育器（IUD）、禁欲或伴侣已进行输精管结扎。
排除标准
- 计划切除的任何病变疑似恶性，或未经治疗皮肤科医生或外科医生临床评估为良性。
- 有异常伤口愈合史，包括瘢痕疙瘩形成、增生性瘢痕、慢性不愈合伤口或既往手术后愈合延迟。
- 目标溃疡出现任何感染迹象（仅非感染性溃疡符合资格）。
- 无法耐受多层绷带或加压衣物。
- 失代偿性充血性心力衰竭。
- 需要抗生素治疗的活跃软组织或骨骼感染。
- 过去24个月内目标肢体患有皮肤癌。
- 正在接受癌症化疗和/或放疗。
- 在第0天前30天或药物5个半衰期（以较长者为准）内接受过丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶BRAF抑制剂治疗，包括但不限于威罗非尼（Zelboraf®）、达拉非尼（Tafinlar®）、恩考芬尼（BraftoviTM）或索拉非尼（Nexavar®）。
过去12个月内最近一次实验室评估的血生化及全血细胞计数（CBC）结果：
- 白细胞计数 < 1.5 × 10⁹/L。
- 绝对中性粒细胞计数 < 0.9 × 10⁹/L。
- 血小板计数 < 50 × 10⁹/L。
- 丙氨酸氨基转移酶 > 正常值上限3倍。
- 天冬氨酸氨基转移酶 > 正常值上限3倍。
- 血清白蛋白 < 2.0 g/dL。
- 当前使用全身性皮质类固醇 > 5 mg/日或等效剂量（4周内）。
- 当前怀孕或计划怀孕。
- 无法或不愿遵守研究方案的所有要求，或经研究者判定不适合参与。
- 已知对研究药物成分过敏。
- 无已知糖尿病史。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：UT017 凝胶 0.03%
受试者在良性病灶切除后，立即在急性切除伤口处涂抹一次0.03% LUT017凝胶，并在配对伤口处涂抹安慰剂凝胶。在7天内评估安全性、耐受性、药代动力学和早期伤口愈合情况。
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LUT017凝胶是一种局部外用的小分子BRAF抑制剂制剂，旨在诱导BRAF野生型角质形成细胞中MAPK通路的反常激活。
该凝胶直接涂抹于开放性伤口处，每次仅使用一次。
采用3+3剂量递增设计，依次评估三种浓度（0.03%、0.1%和0.25% w/w）及安慰剂的效果。
该制剂为水性凝胶，含有有机溶剂，旨在优化皮肤渗透性，同时最大限度地减少全身吸收。
治疗由合格的研究人员在临床环境中进行涂抹。
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实验性的：LUT017 凝胶 0.1%
受试者在良性病变切除后，立即在急性切除伤口上单次局部涂抹0.1% LUT017凝胶，并在配对伤口上涂抹安慰剂凝胶。
在7天内评估安全性、耐受性、药代动力学和早期伤口愈合情况。
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LUT017凝胶是一种局部外用的小分子BRAF抑制剂制剂，旨在诱导BRAF野生型角质形成细胞中MAPK通路的反常激活。
该凝胶直接涂抹于开放性伤口处，每次仅使用一次。
采用3+3剂量递增设计，依次评估三种浓度（0.03%、0.1%和0.25% w/w）及安慰剂的效果。
该制剂为水性凝胶，含有有机溶剂，旨在优化皮肤渗透性，同时最大限度地减少全身吸收。
治疗由合格的研究人员在临床环境中进行涂抹。
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实验性的：LUT017 凝胶 0.25%
受试者在良性病变切除后立即接受单次局部应用0.25% LUT017凝胶于一处急性切除伤口，并在配对伤口上使用安慰剂凝胶。
在7天内评估安全性、耐受性、药代动力学和早期伤口愈合情况。
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LUT017凝胶是一种局部外用的小分子BRAF抑制剂制剂，旨在诱导BRAF野生型角质形成细胞中MAPK通路的反常激活。
该凝胶直接涂抹于开放性伤口处，每次仅使用一次。
采用3+3剂量递增设计，依次评估三种浓度（0.03%、0.1%和0.25% w/w）及安慰剂的效果。
该制剂为水性凝胶，含有有机溶剂，旨在优化皮肤渗透性，同时最大限度地减少全身吸收。
治疗由合格的研究人员在临床环境中进行涂抹。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率
大体时间：从第0天（研究药物给药）至第7天随访（±2天）
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通过治疗中出现的不良事件（包括局部皮肤反应、全身性不良事件、临床显著实验室异常以及研究者评估的与研究药物的相关性）的数量和严重程度，评估单次局部应用LUT017凝胶的安全性和耐受性。
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从第0天（研究药物给药）至第7天随访（±2天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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研究者评估的早期伤口愈合进展
大体时间：研究药物给药后第7天（±2天）
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对LUT017治疗组和安慰剂治疗组切除部位早期伤口愈合特征（包括表面闭合、组织质量和再上皮化程度）进行描述性组内比较。
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研究药物给药后第7天（±2天）
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伤口愈合标准化摄影记录
大体时间：研究药物给药后第7天（±2天）
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比较经LUT017治疗和安慰剂治疗的伤口标准化临床照片，以记录早期愈合进展和伤口外观的差异。
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研究药物给药后第7天（±2天）
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研究者对LUT017再次应用的判定
大体时间：研究药物给药后第7天（±2天）
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在第7天进行研究者评估，以确定相对愈合反应和临床适宜性是否支持对一处或两处伤口重新应用LUT017凝胶。
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研究药物给药后第7天（±2天）
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 研究主任：Antoni Ribas, M.D., PhD、University of California, Los Angeles
- 首席研究员：William Zhang, MD、University of California, Los Angeles
- 学习椅：Amanda Truong, MD, PhD、University of California, Los Angeles
- 学习椅：Jeremy C Davis, MD、University of California, Los Angeles
出版物和有用的链接
一般刊物
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- Carnahan J, Beltran PJ, Babij C, Le Q, Rose MJ, Vonderfecht S, Kim JL, Smith AL, Nagapudi K, Broome MA, Fernando M, Kha H, Belmontes B, Radinsky R, Kendall R, Burgess TL. Selective and potent Raf inhibitors paradoxically stimulate normal cell proliferation and tumor growth. Mol Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2399-410. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0181. Epub 2010 Jul 27.
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研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- 26-0193
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计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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