Tutkimus LUT017-geelistä ihoparantumisen parantamiseksi hyvänlaatuisten ihomuodostumien poiston jälkeen terveillä aikuisilla

Tutkimuksen yleiskatsaus ja kliininen konteksti

Tämä on vaiheen 1 avoimen, nousevan annoksen kliininen tutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan LUT017-geelin turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokineettisia ominaisuuksia ja alustavaa biologista aktiivisuutta, kun sitä levitetään paikallisesti akuutteihin, toimenpiteen luomiin ihavaurioihin terveillä aikuisilla koehenkilöillä. Tutkimus on ensimmäinen kliininen tutkimus LUT017:stä akuutissa haavantuksen parantumisessa normaalissa ihoa ja sen tarkoituksena on määrittää alustava turvallisuusprofiili, kuvata systemaattista altistusta yksittäisen paikallisen annostuksen jälkeen ja ohjata annosvalintaa tulevia kontrolloituja kokeiluja varten heikentyneissä haavantuksen parantumisolosuhteissa.

Osallistujat ovat terveitä aikuisia, joille on jo suunniteltu kahden tai useamman kliinisesti hyvänlaatuisen ihomuutoksen valinnaisen poiston. Nämä toimenpiteet luovat standardoituja akuutteja haavoja, mikä mahdollistaa varhaisen parantumisvasteen kontrolloidun arvioinnin toistettavissa olosuhteissa. Tutkimus käyttää parillista haavaa sisäisen koehenkilön vertailusuunnittelua, jossa toinen haava saa LUT017-geeliä ja toinen saa lumelääkettä. Tämä lähestymistapa minimoi koehenkilöiden välistä vaihtelua ja parantaa varhaisten biologisten vaikutusten tulkittavuutta.

Tutkimuksen taustalla oleva terapeuttinen hypoteesi on, että epidermaalisten regeneratiivisten signalointireittien paikallinen aktivaatio voi parantaa varhaista uudelleen-epitelisaatiota ja haavan korjausta aiheuttamatta kliinisesti merkittävää systemaattista altistusta tai proliferatiivista toksisuutta.

Mekaaninen perustelu

LUT017 on pienen molekyylin BRAF-inhibiittori. Vaikka BRAF-inhibiittorit kehitettiin alun perin tukahduttamaan melanooman onkogeenisiä BRAF V600-mutaatioita, on osoitettu, että soluissa, jotka ilmentävät villityyppistä BRAF:ia, erityisesti ylävirran RAS-signaloinnin läsnä ollessa, BRAF:n estäminen voi aiheuttaa paradoksaalista alavirran MAPK-signaloinnin aktivaatiota. Tämä tapahtuu RAF-dimeroitumisen ja CRAF-transaktivaation kautta, mikä johtaa lisääntyneeseen ERK-fosforylaatioon.

Epidermaalikeratiinisoluissa ERK-aktivaatio edistää proliferaatiota, sytoskeletin uudelleenjärjestelyä, siirtymistä haavapohjaan ja epiteelisen esteen eheytymistä. Prekliinisissä haavantuksen parantumistutkimuksissa, jotka suoritettiin leikkaus- ja diabetesta sairastavien hiirimalleissa, haavojen sulkeutuminen nopeutui BRAF-inhibiittorianalogin, joka on läheistä sukua LUT017:lle, paikallisen annostuksen jälkeen. Histologinen arviointi osoitti lisääntyneen fosforyloidun ERK-ilmentymän haavojen reunoilla ja aikaisemman uudelleen-epitelisaation alkamisen. Molekyylianalyysit osoittivat myös Wnt/β-kateeniin-signaloinnin aktivaation ja regeneratiivisten fenotyyppien indusoitumisen haavapohjissa.

Tärkeää on, että kaksivaiheiset karsinogeneesimallit, jotka arvioivat regeneratiivisten BRAF-inhibiittoriannosten paikallista altistusta, eivät osoittaneet lisääntyneitä papilloomien tai levyepiteelisolukasvainten muodostumisia, mikä tukee paikallisen MAPK-aktivaation turvallisuutta kontrolloiduissa paikallisissa olosuhteissa.

Tutkimuslääke

LUT017 on hyväksymätön tutkimuslääke BRAF-inhibiittori, jonka molekyylipaino on 546,94 daltonia ja molekyylikaava C27H18ClF3N8. Yhdiste on optimoitu paikalliseen annostukseen ja muotoiltu vesipohjaiseksi geeliksi, jonka tarkoituksena on edistää ihon läpäisyä samalla rajoittaen systemaattista imeytymistä.

Formulaatio sisältää polyetyleeniglykolia 400, Transcutol HP:ta, 2-propanolia, di-isopropyyliadipaattia, bentsyylialkoholia, Carbopol 980 NF -polymeeria, natriumhydroksidia ja puhdistettua vettä. Geelin pH-alue on noin 5-7, ja sitä toimitetaan 50 gramman putkissa kliiniseen käyttöön. Formulaatiostrategia suunniteltiin tasapainottamaan paikallista farmakodynaamista aktiivisuutta minimaalisella systemaattisella altistuksella lieventääkseen systemaattisten BRAF-inhibiittorien luokkiin liitettyjä toksisuuksia.

Ei-kliininen turvallisuus ja toksikologia

LUT017 on läpikäynyt kattavan ei-kliinisen arviointiohjelman, joka sisältää ihotoksisuuden, toistuvan annoksen systemaattisen toksikologian, genotoksisuuden, fototoksisuuden, silmien ärsytysreaktion ja sydän- ja verenkiertoelimistön turvallisuusfarmakologian.

Toistuvan annoksen ihotoksisuustutkimukset jyrsijöillä ja minisioilla jopa 56 päivän ajan osoittivat, ettei systemaattista elintoksisuutta, kliinisesti merkittäviä elektrokardiografisia poikkeavuuksia tai pysyviä laboratoriopoikkeavuuksia esiintynyt altistuksilla, jotka ylittävät kliinisesti odotetut. Ei-havaittu haitallisen vaikutuksen taso (NOAEL) ihon kautta annostukselle määritettiin 5 mg/kg/päivä molemmissa lajeissa.

Suun kautta annettujen toistuvien annosten tutkimukset osoittivat annosriippuvaisia mutta palautuvia laboratoriolöydöksiä korkeilla altistuksilla, naarailla NOAEL oli 25 mg/kg/päivä. Nämä systemaattiset altistukset ylittivät ennustetut tasot ihmisillä tapahtuvan paikallisen annostuksen jälkeen.

Genotoksisuustestaus oli negatiivista bakteerikäänteismutaatioanalyyseissä, in vitro-mikronukleustesteissä, in vivo-mikronukleustesteissä ja komeettitesteissä. Fototoksisuusarvioinnit in vitro ja in vivo eivät osoittaneet fotoreaktiivista potentiaalia kliinisesti merkityksellisillä pitoisuuksilla. Telemetrialla seuratut sydän- ja verenkiertoelimistön turvallisuusfarmakologiatutkimukset eläimillä eivät osoittaneet kliinisesti merkittävää QT-ajan pidentymistä tai arrytmogeenistä signaalia.

Yhteensä nämä löydökset tukevat ihmiskliinisen arvioinnin aloittamista asianmukaisella turvallisuusseurannalla ja konservatiivisella annoksen nostolla.

Tutkimussuunnittelu

Tutkimus käyttää peräkkäistä kohorttia, nousevan annoksen suunnittelua. Noin yhdeksän koehenkilöä rekrytoidaan kolmeen kolmen koehenkilön kohorttiin. Kolmea LUT017-geelin paikallista pitoisuutta (0,03 %, 0,1 % ja 0,25 % w/w) arvioidaan.

Välittömästi muutoksen poiston ja verenvuodon tyrehtymisen vahvistamisen jälkeen, toinen haava saa yksittäisen annoksen LUT017-geeliä määrätyssä kohorttipitoisuudessa, ja parillinen haava saa lumelääkegeeliä. Määritys noudattaa ennalta määriteltyä anatomista sääntöä varmistaakseen johdonmukaisuuden koehenkilöiden kesken.

Siirtyminen seuraavaan kohorttiin tapahtuu vasta, kun edellisen kohortin kaikkien koehenkilöiden turvallisuus- ja siedettävyystiedot on tarkistettu päivän 7 vierailuun asti. Koska tämä on yksittäisen annoksen tutkimus lyhyellä seurannalla, suurimman siedetyn annoksen muodollinen määrittäminen ei ole ensisijainen tavoite; annoksen etenemistä ohjaavat kliiniset turvallisuuslöydökset.

Kokonaisvaltainen koehenkilöiden osallistuminen on noin viikko, lisäseurannalla, jos kliinisesti aiheellista.

Turvallisuusseuranta

Turvallisuuden arviointi on tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite. Koehenkilöt käyvät läpi fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen arvioinnin, kliinisen laboratoriotestauksen (hematologia ja kemia) ja systemaattisen haittatapahtumien seurannan päivästä 0 päivään 7 asti. Plasman farmakokineettinen näytteenotto suoritetaan arvioimaan mahdollista systemaattista altistusta paikallisen annostuksen jälkeen.

Ottaen huomioon BRAF-inhibiittorien luokkavaikutukset, dermatologinen seuranta korostetaan. Tutkijat arvioivat ihon proliferatiivisia muutoksia, valoherkkyysreaktioita, tulehduksellisia puhkeamia, hiusrakenteiden poikkeavuuksia ja muita paikallisia reaktioita hoidetuilla alueilla. Kaikki epäilyttävät muutokset arvioidaan ja hoidetaan vakioiden kliinisten käytäntöjen mukaisesti.

Ennalta määritellyt keskeytyskriteerit sisältävät tutkimuksen keskeyttämisen, jos tapahtuu hoitoon liittyvä kuolema tai useita vakavia hoitoon liittyviä haittatapahtumia.

Farmakokineettinen arviointi

Järjestelmällisen altistuksen kuvailua varten paikallisen annostuksen jälkeen plasmanäytteet kerätään päivinä 0 ja 7. Nämä tiedot mahdollistavat systemaattisen imeytymisen arvioinnin ja vahvistavat, että kiertävät pitoisuudet pysyvät minimaalisina, kuten ei-kliiniset mallit ennustivat.

Tilastolliset näkökohdat

Tämä varhaisen vaiheen tutkimus ei ole tehotettu vahvistavaan tehokkuustestaukseen. Turvallisuustiedot tiivistetään kuvaavasti. Tutkivat haavantuksen parantumisparametrit, mukaan lukien vertaileva uudelleen-epitelisaatio ja haavan ulkonäkö LUT017-hoidettujen ja lumelääke-hoidettujen alueiden välillä, analysoidaan kuvaavasti. Mitään muodollista hypoteesitestaussuunnitelmaa ei ole.

Riski-hyöty-näkökohdat

Mahdolliset riskit sisältävät paikallisen ihon hyperproliferaation, tulehduksellisia dermatologisia reaktioita ja teoreettisesti minimaalisia systemaattiseen altistukseen liittyviä vaikutuksia. Näitä riskejä lievennetään konservatiivisella annoksen nostolla, sisäisen koehenkilön kontrollisuunnittelulla, lyhyellä altistusajalla, ennalta määritellyillä keskeytyssäännöillä ja tiiviillä kliinisellä seurannalla.

Odotettu hyöty on parantunut varhainen haavan korjaus kohdennetun regeneratiivisten signalointireittien aktivaation kautta. Kerätyt tiedot perustavat perusturvallisuuden ja biologisen aktiivisuuden parametrit, jotka ovat tarpeen myöhempiä kokeiluja varten potilaille, joilla on heikentyneet tai krooniset haavantuksen parantumisolosuhteet.