Estudo do Gel LUT017 para Melhorar a Cicatrização de Feridas Cutâneas Após Remoção de Lesões Benignas em Adultos Saudáveis

Visão Geral do Estudo e Contexto Clínico

Este é um estudo clínico de Fase 1, aberto e de dose ascendente, concebido para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade biológica preliminar do gel LUT017 quando aplicado topicamente em feridas cutâneas agudas geradas por procedimentos em sujeitos adultos saudáveis. O estudo representa a primeira investigação clínica do LUT017 no contexto da cicatrização de feridas agudas em pele normal e pretende estabelecer um perfil de segurança inicial, caracterizar a exposição sistémica após administração tópica de dose única e informar a seleção de doses para futuros ensaios controlados em condições de cicatrização comprometida.

Os participantes são adultos saudáveis já programados para excisão eletiva de duas ou mais lesões cutâneas clinicamente benignas. Estes procedimentos criam feridas agudas padronizadas, permitindo uma avaliação controlada das respostas de cicatrização precoce em condições reproduzíveis. O estudo utiliza um desenho de comparação intra-sujeito com feridas emparelhadas, em que uma ferida recebe gel LUT017 e a outra recebe placebo. Esta abordagem minimiza a variabilidade inter-sujeito e melhora a interpretabilidade dos efeitos biológicos precoces.

A hipótese terapêutica subjacente a este estudo é que a ativação localizada das vias de sinalização regenerativa epidérmica pode melhorar a re-epitelização precoce e a reparação da ferida sem induzir exposição sistémica clinicamente significativa ou toxicidade proliferativa.

Racional Mecanístico

O LUT017 é um inibidor de pequena molécula de BRAF. Embora os inibidores de BRAF tenham sido inicialmente desenvolvidos para suprimir mutações oncogénicas BRAF V600 em melanoma, demonstrou-se que, em células que expressam BRAF de tipo selvagem, particularmente na presença de sinalização RAS a montante, a inibição de BRAF pode induzir uma ativação paradoxal da sinalização MAPK a jusante. Isto ocorre através da dimerização de RAF e transativação de CRAF, resultando num aumento da fosforilação de ERK.

Nos queratinócitos epidérmicos, a ativação de ERK promove proliferação, reorganização do citoesqueleto, migração para o leito da ferida e restauração da integridade da barreira epitelial. Estudos pré-clínicos de cicatrização de feridas realizados em modelos murinos de excisão e diabéticos demonstraram aceleração do fechamento da ferida após administração tópica de um análogo inibidor de BRAF estreitamente relacionado com LUT017. A avaliação histológica mostrou aumento da expressão de ERK fosforilada nas margens da ferida e início mais precoce da re-epitelização. As análises moleculares também demonstraram ativação da sinalização Wnt/β-catenina e indução de fenótipos regenerativos nos leitos das feridas.

Importante, modelos de carcinogénese em duas fases que avaliaram a exposição tópica a doses regenerativas de inibidores de BRAF não demonstraram aumento da formação de papiloma ou carcinoma de células escamosas, apoiando a segurança da ativação localizada de MAPK em condições tópicas controladas.

Produto de Investigação

O LUT017 é um inibidor de BRAF de investigação não aprovado com um peso molecular de 546,94 Daltons e fórmula molecular C27H18ClF3N8. O composto foi otimizado para administração tópica e formulado como um gel à base de água destinado a promover a penetração dérmica enquanto limita a absorção sistémica.

A formulação contém polietilenoglicol 400, Transcutol HP, 2-propanol, adipato de diisopropilo, álcool benzílico, polímero Carbopol 980 NF, hidróxido de sódio e água purificada. O gel tem uma faixa de pH de aproximadamente 5 a 7 e é fornecido em tubos de 50 gramas para uso clínico. A estratégia de formulação foi concebida para equilibrar a atividade farmacodinâmica local com exposição sistémica mínima, de modo a mitigar as toxicidades associadas à classe observadas com inibidores sistémicos de BRAF.

Segurança e Toxicologia Não Clínicas

O LUT017 passou por um programa de avaliação não clínica abrangente, incluindo toxicidade dérmica, toxicologia sistémica de dose repetida, genotoxicidade, fototoxicidade, irritação ocular e farmacologia de segurança cardiovascular.

Estudos de toxicidade dérmica de dose repetida em roedores e miniporcos por até 56 dias não demonstraram toxicidade orgânica sistémica, anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas ou anormalidades laboratoriais persistentes em exposições superiores às antecipadas clinicamente. O nível sem efeito adverso observado (NOAEL) para administração dérmica foi estabelecido em 5 mg/kg/dia em ambas as espécies.

Estudos de dose repetida por via oral demonstraram achados laboratoriais dependentes da dose mas reversíveis em exposições elevadas, com um NOAEL de 25 mg/kg/dia em animais fêmeas. Estas exposições sistémicas excederam os níveis projetados após administração tópica em humanos.

Os testes de genotoxicidade foram negativos em ensaios de mutação reversa bacteriana, testes de micronúcleo in vitro, ensaios de micronúcleo in vivo e ensaios de cometa. Avaliações de fototoxicidade in vitro e in vivo não demonstraram potencial fotorreativo em concentrações clinicamente relevantes. Estudos de farmacologia de segurança cardiovascular em animais monitorizados por telemetria não demonstraram prolongamento clinicamente significativo do QT ou sinal arritmogénico.

Coletivamente, estes achados apoiam o início da avaliação clínica humana com monitorização de segurança apropriada e escalada de dose conservadora.

Desenho do Estudo

O estudo utiliza um desenho de dose ascendente por coortes sequenciais. Aproximadamente nove sujeitos serão inscritos em três coortes de três sujeitos cada. Três concentrações tópicas do gel LUT017 (0,03%, 0,1% e 0,25% p/p) serão avaliadas.

Imediatamente após a excisão da lesão e confirmação da hemostasia, uma ferida receberá uma aplicação única de gel LUT017 na concentração atribuída à coorte, e a ferida emparelhada receberá gel placebo. A atribuição segue uma regra anatómica predefinida para garantir consistência entre os sujeitos.

A escalada para a coorte seguinte ocorrerá apenas após revisão dos dados de segurança e tolerabilidade até à visita do Dia 7 para todos os sujeitos da coorte anterior. Como este é um estudo de dose única com seguimento curto, a determinação formal da dose máxima tolerada não é o objetivo primário; a progressão da dose é orientada pelos achados de segurança clínica.

A participação total do sujeito é de aproximadamente uma semana, com seguimento adicional se clinicamente indicado.

Monitorização de Segurança

A avaliação da segurança é o objetivo primário deste estudo. Os sujeitos são submetidos a exame físico, avaliação de sinais vitais, testes laboratoriais clínicos (painéis de hematologia e química) e monitorização sistemática de eventos adversos do Dia 0 ao Dia 7. A amostragem farmacocinética plasmática é realizada para avaliar a potencial exposição sistémica após aplicação tópica.

Dados os efeitos de classe dos inibidores de BRAF, a monitorização dermatológica é enfatizada. Os investigadores avaliam lesões proliferativas cutâneas, reações de fotossensibilidade, erupções inflamatórias, anormalidades foliculares e outras reações locais nos locais tratados. Qualquer lesão suspeita é avaliada e gerida de acordo com a prática clínica padrão.

Critérios de paragem predefinidos incluem suspensão do estudo em caso de morte relacionada com o tratamento ou múltiplos eventos adversos graves relacionados com o tratamento.

Avaliação Farmacocinética

Para caracterizar a exposição sistémica após administração tópica, são recolhidas amostras de plasma no Dia 0 e no Dia 7. Estes dados permitirão estimar a absorção sistémica e confirmar que os níveis circulantes permanecem mínimos, conforme previsto pela modelação não clínica.

Considerações Estatísticas

Este estudo de fase inicial não tem poder para testes de eficácia confirmatórios. Os dados de segurança serão sumarizados descritivamente. Parâmetros exploratórios de cicatrização de feridas, incluindo re-epitelização comparativa e aparência da ferida entre locais tratados com LUT017 e tratados com placebo, serão analisados descritivamente. Não estão planeados testes formais de hipóteses.

Considerações Risco-Benefício

Riscos potenciais incluem hiperproliferação cutânea localizada, reações dermatológicas inflamatórias e, teoricamente, efeitos mínimos relacionados com exposição sistémica. Estes riscos são mitigados através de escalada de dose conservadora, desenho de controlo intra-sujeito, duração curta de exposição, regras de paragem predefinidas e monitorização clínica próxima.

O benefício antecipado é a melhoria da reparação precoce da ferida através da ativação direcionada de vias de sinalização regenerativas. Os dados gerados estabelecerão parâmetros fundamentais de segurança e atividade biológica necessários para ensaios subsequentes em doentes com condições de cicatrização de feridas comprometidas ou crónicas.