Estudio del gel LUT017 para mejorar la cicatrización de heridas cutáneas tras la extirpación de lesiones benignas en adultos sanos
Un ensayo clínico de fase 1, abierto, para evaluar la seguridad, tolerabilidad y estudio preliminar de eficacia de una dosis única de gel LUT017 administrado tópicamente para la cicatrización de heridas cutáneas en voluntarios con piel sana
Este es un estudio de investigación de Fase 1 que evalúa la seguridad y los posibles beneficios de un gel tópico llamado LUT017 para ayudar a que las heridas de la piel cicatricen después de procedimientos cutáneos menores. El estudio incluirá a adultos sanos que ya tienen programada la extirpación de dos lesiones cutáneas benignas (no cancerosas), como lunares, como parte de su atención rutinaria.
Cuando se extirpen las lesiones, se crearán dos pequeñas heridas. Una herida se tratará con gel LUT017, y la otra se tratará con un gel placebo que no contiene medicamento activo. Esto permite que cada participante sirva como su propia comparación. El equipo del estudio supervisará cómo cicatrizan las heridas durante aproximadamente una semana mediante evaluación clínica, fotografías y evaluaciones de seguridad.
LUT017 es un medicamento tópico diseñado para activar las vías naturales de reparación de la piel y potencialmente promover una cicatrización más rápida. El objetivo principal de este estudio es determinar si una sola aplicación de gel LUT017 es segura y bien tolerada cuando se aplica sobre heridas cutáneas frescas, y buscar signos tempranos de que pueda mejorar o acelerar la cicatrización de heridas en comparación con el placebo.
La pregunta principal que este estudio pretende responder es: ¿Es seguro el gel LUT017 cuando se aplica sobre heridas cutáneas agudas y muestra evidencia preliminar de mejorar la cicatrización temprana de heridas en adultos sanos?
Los participantes serán seguidos durante aproximadamente una semana después del tratamiento, con análisis de sangre y evaluaciones de la piel para supervisar cualquier efecto secundario. La información recopilada de este estudio ayudará a determinar si LUT017 debe continuar desarrollándose como un tratamiento potencial para apoyar la cicatrización de heridas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Resumen del estudio y contexto clínico
Este es un estudio clínico de fase 1, abierto, de dosis ascendente, diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad biológica preliminar del gel LUT017 cuando se aplica tópicamente en heridas cutáneas agudas generadas por procedimientos en sujetos adultos sanos. El estudio representa la primera investigación clínica de LUT017 en el contexto de la cicatrización de heridas agudas en piel normal y tiene como objetivo establecer un perfil de seguridad inicial, caracterizar la exposición sistémica tras la administración tópica de dosis única e informar la selección de dosis para futuros ensayos controlados en condiciones de cicatrización alterada.
Los participantes son adultos sanos que ya están programados para someterse a la extirpación electiva de dos o más lesiones cutáneas benignas clínicamente. Estos procedimientos crean heridas agudas estandarizadas, permitiendo una evaluación controlada de las respuestas de cicatrización temprana en condiciones reproducibles. El estudio utiliza un diseño de comparación intra-sujeto de heridas emparejadas, en el que una herida recibe gel LUT017 y la otra recibe placebo. Este enfoque minimiza la variabilidad inter-sujeto y mejora la interpretabilidad de los efectos biológicos tempranos.
La hipótesis terapéutica subyacente a este estudio es que la activación localizada de las vías de señalización regenerativa epidérmica puede mejorar la re-epitelización temprana y la reparación de la herida sin inducir exposición sistémica clínicamente significativa ni toxicidad proliferativa.
Fundamento mecanicista
LUT017 es un inhibidor de molécula pequeña de BRAF. Aunque los inhibidores de BRAF se desarrollaron inicialmente para suprimir las mutaciones oncogénicas BRAF V600 en melanoma, se ha demostrado que en células que expresan BRAF de tipo salvaje, particularmente en presencia de señalización RAS corriente arriba, la inhibición de BRAF puede inducir la activación paradójica de la señalización MAPK corriente abajo. Esto ocurre a través de la dimerización de RAF y la transactivación de CRAF, lo que resulta en una mayor fosforilación de ERK.
En los queratinocitos epidérmicos, la activación de ERK promueve la proliferación, la reorganización del citoesqueleto, la migración al lecho de la herida y la restauración de la integridad de la barrera epitelial. Los estudios preclínicos de cicatrización de heridas realizados en modelos murinos de excisión y diabéticos demostraron una aceleración del cierre de la herida tras la administración tópica de un análogo de inhibidor de BRAF estrechamente relacionado con LUT017. La evaluación histológica mostró un aumento de la expresión de ERK fosforilada en los márgenes de la herida y un inicio más temprano de la re-epitelización. Los análisis moleculares también demostraron la activación de la señalización Wnt/β-catenina y la inducción de fenotipos regenerativos dentro de los lechos de la herida.
Es importante destacar que los modelos de carcinogénesis en dos etapas que evaluaron la exposición tópica a dosis regenerativas de inhibidores de BRAF no demostraron un aumento en la formación de papilomas o carcinoma de células escamosas, respaldando la seguridad de la activación localizada de MAPK en condiciones tópicas controladas.
Producto en investigación
LUT017 es un inhibidor de BRAF en investigación no aprobado con un peso molecular de 546,94 Daltons y fórmula molecular C27H18ClF3N8. El compuesto se ha optimizado para la administración tópica y se formula como un gel a base acuosa destinado a promover la penetración dérmica mientras limita la absorción sistémica.
La formulación contiene polietilenglicol 400, Transcutol HP, 2-propanol, adipato de diisopropilo, alcohol bencílico, polímero Carbopol 980 NF, hidróxido de sodio y agua purificada. El gel tiene un rango de pH de aproximadamente 5 a 7 y se suministra en tubos de 50 gramos para uso clínico. La estrategia de formulación se diseñó para equilibrar la actividad farmacodinámica local con una exposición sistémica mínima con el fin de mitigar las toxicidades asociadas a la clase observadas con los inhibidores de BRAF sistémicos.
Seguridad y toxicología no clínicas
LUT017 ha pasado por un programa integral de evaluación no clínica que incluye toxicidad dérmica, toxicología sistémica de dosis repetidas, genotoxicidad, fototoxicidad, irritación ocular y farmacología de seguridad cardiovascular.
Los estudios de toxicidad dérmica de dosis repetidas en roedores y minicerdos durante hasta 56 días no demostraron toxicidad orgánica sistémica, anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas ni anomalías de laboratorio persistentes con exposiciones superiores a las previstas clínicamente. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para la administración dérmica se estableció en 5 mg/kg/día en ambas especies.
Los estudios de dosis repetidas por vía oral demostraron hallazgos de laboratorio dependientes de la dosis pero reversibles con exposiciones altas, con un NOAEL de 25 mg/kg/día en animales hembra. Estas exposiciones sistémicas excedieron los niveles proyectados tras la administración tópica en humanos.
Las pruebas de genotoxicidad fueron negativas en ensayos de mutación inversa bacteriana, pruebas de micronúcleos in vitro, ensayos de micronúcleos in vivo y ensayos cometa. Las evaluaciones de fototoxicidad in vitro e in vivo no demostraron potencial fotorreactivo en concentraciones clínicamente relevantes. Los estudios de farmacología de seguridad cardiovascular en animales monitoreados por telemetría no demostraron prolongación del QT clínicamente significativa ni señal arritmogénica.
En conjunto, estos hallazgos respaldan el inicio de la evaluación clínica humana con un monitoreo de seguridad adecuado y una escalada de dosis conservadora.
Diseño del estudio
El estudio utiliza un diseño de cohortes secuenciales, de dosis ascendente. Se inscribirán aproximadamente nueve sujetos en tres cohortes de tres sujetos cada una. Se evaluarán tres concentraciones tópicas del gel LUT017 (0,03%, 0,1% y 0,25% p/p).
Inmediatamente después de la excisión de la lesión y la confirmación de la hemostasia, una herida recibirá una aplicación única de gel LUT017 a la concentración asignada para la cohorte, y la herida emparejada recibirá gel placebo. La asignación sigue una regla anatómica predefinida para garantizar la coherencia entre sujetos.
La escalada a la siguiente cohorte ocurrirá solo después de la revisión de los datos de seguridad y tolerabilidad hasta la visita del Día 7 para todos los sujetos de la cohorte anterior. Debido a que este es un estudio de dosis única con seguimiento corto, la determinación formal de la dosis máxima tolerada no es el objetivo principal; la progresión de la dosis se guía por los hallazgos de seguridad clínica.
La participación total del sujeto es de aproximadamente una semana, con seguimiento adicional si está clínicamente indicado.
Monitoreo de seguridad
La evaluación de la seguridad es el objetivo principal de este estudio. Los sujetos se someten a examen físico, evaluación de signos vitales, pruebas de laboratorio clínicas (paneles de hematología y química) y monitoreo sistemático de eventos adversos desde el Día 0 hasta el Día 7. Se realiza muestreo farmacocinético plasmático para evaluar la posible exposición sistémica tras la aplicación tópica.
Dados los efectos de clase de los inhibidores de BRAF, se enfatiza el monitoreo dermatológico. Los investigadores evalúan lesiones proliferativas cutáneas, reacciones de fotosensibilidad, erupciones inflamatorias, anomalías foliculares y otras reacciones locales en los sitios tratados. Cualquier lesión sospechosa se evalúa y maneja de acuerdo con la práctica clínica estándar.
Los criterios de interrupción predefinidos incluyen la suspensión del estudio en caso de muerte relacionada con el tratamiento o múltiples eventos adversos graves relacionados con el tratamiento.
Evaluación farmacocinética
Para caracterizar la exposición sistémica tras la administración tópica, se recogen muestras de plasma en el Día 0 y el Día 7. Estos datos permitirán estimar la absorción sistémica y confirmar que los niveles circulantes permanecen mínimos, como predice el modelado no clínico.
Consideraciones estadísticas
Este estudio de fase temprana no tiene potencia para pruebas de eficacia confirmatorias. Los datos de seguridad se resumirán de forma descriptiva. Los parámetros exploratorios de cicatrización de heridas, incluida la re-epitelización comparativa y la apariencia de la herida entre los sitios tratados con LUT017 y placebo, se analizarán de forma descriptiva. No se planean pruebas de hipótesis formales.
Consideraciones riesgo-beneficio
Los riesgos potenciales incluyen hiperproliferación cutánea localizada, reacciones dermatológicas inflamatorias y, teóricamente, efectos mínimos relacionados con la exposición sistémica. Estos riesgos se mitigan mediante una escalada de dosis conservadora, un diseño de control intra-sujeto, una duración de exposición corta, reglas de interrupción predefinidas y un monitoreo clínico estrecho.
El beneficio anticipado es una mejora en la reparación temprana de la herida a través de la activación dirigida de las vías de señalización regenerativa. Los datos generados establecerán parámetros fundamentales de seguridad y actividad biológica necesarios para ensayos posteriores en pacientes con condiciones de cicatrización alterada o crónica.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Ignacio Baselga, PhD
- Número de teléfono: 3102063548
- Correo electrónico: ibaselga@mednet.ucla.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Cynthia R Gonzalez
- Correo electrónico: cynthiargonzalez@mednet.ucla.edu
Ubicaciones de estudio
-
-
California
-
Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- University of California, Los Angeles
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Contacto:
- Ignacio Baselga, PhD
- Número de teléfono: 3102063548
- Correo electrónico: ibaselga@mednet.ucla.edu
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Contacto:
- Cynthia R Gonzalez
- Correo electrónico: cynthiargonzalez@mednet.ucla.edu
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Sub-Investigador:
- Antoni Ribas, MD, PhD
-
Investigador principal:
- William Zhang, MD
-
Sub-Investigador:
- Amanda Truong, MD, PhD
-
Sub-Investigador:
- Jeremy C Davis, PhD
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
- Sujetos programados para someterse a la extirpación de dos o más lesiones cutáneas clínicamente benignas (por ejemplo, nevus melanocíticos o queratosis seborreicas) que darán como resultado al menos dos heridas cutáneas agudas comparables adecuadas para el tratamiento del estudio.
- El sujeto debe tener ≥ 18 años de edad.
- Los sujetos deben estar en buen estado de salud general, sin ninguna afección dermatológica o sistémica que pueda afectar la cicatrización normal de heridas, según lo determinado por el Investigador.
- Las lesiones seleccionadas para la extirpación deben ser benignas, confirmadas clínicamente por el dermatólogo o cirujano tratante antes del procedimiento.
- Debe poder y estar dispuesto a proporcionar el consentimiento informado antes de participar en el estudio.
- Las sujetos femeninas con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa en el día 0. Deben acordar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como aquellos con una tasa de fallo inferior al 1%, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos anticonceptivos intrauterinos (DIU), abstinencia sexual o una pareja vasectomizada.
Criterios de exclusión
- Cualquier lesión programada para extirpación que sea sospechosa de malignidad o que no haya sido evaluada clínicamente como benigna por el dermatólogo o cirujano tratante.
- Antecedentes de cicatrización anormal de heridas, incluyendo formación de queloides, cicatrización hipertrófica, heridas crónicas no cicatrizantes o cicatrización retardada después de procedimientos previos.
- La úlcera objetivo muestra cualquier signo de infección (solo son elegibles las úlceras no infectadas).
- Incapacidad para tolerar vendajes multicapa o prendas de compresión.
- Insuficiencia cardíaca congestiva descompensada.
- Infección activa de tejidos blandos o huesos que requiera antibióticos.
- Cáncer de piel en la extremidad objetivo dentro de los últimos 24 meses.
- Recibir activamente quimioterapia y/o radioterapia para el cáncer.
- Tratamiento con un inhibidor de la serina/treonina-proteína quinasa BRAF, incluyendo pero no limitado a Zelboraf® (vemurafenib), Tafinlar® (dabrafenib), Braftovi™ (encorafenib) o Nexavar® (sorafenib), dentro de los 30 días o 5 vidas medias del fármaco antes del Día 0, lo que sea más largo.
Valores de química sanguínea y hemograma completo (CBC) de la evaluación de laboratorio más reciente realizada en los últimos 12 meses:
- Leucocitos < 1.5 x 10⁹/L.
- Neutrófilos absolutos < 0.9 x 10⁹/L.
- Recuento de plaquetas < 50 x 10⁹/L.
- Alanina aminotransferasa > 3 veces el límite superior normal.
- Aspartato aminotransferasa > 3 veces el límite superior normal.
- Albúmina sérica < 2.0 g/dL.
- Uso actual de corticosteroides sistémicos > 5 mg diarios o equivalente dentro de las 4 semanas.
- Embarazo actual o intento de quedar embarazada.
- Incapacidad o falta de voluntad para participar en todos los aspectos del protocolo del estudio o según lo determinado por el Investigador.
- Hipersensibilidad conocida a los ingredientes del fármaco del estudio.
- Sin antecedentes conocidos de diabetes.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: UT017 Gel 0.03%
Los sujetos reciben una aplicación tópica única de gel LUT017 al 0,03% en una herida excisional aguda y gel placebo en una herida emparejada inmediatamente después de la extirpación de una lesión benigna.
La seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la cicatrización temprana de la herida se evalúan durante 7 días.
|
LUT017 gel es una formulación tópica de un inhibidor de BRAF de molécula pequeña desarrollado para inducir la activación paradójica de la vía MAPK en queratinocitos BRAF de tipo salvaje.
El gel se administra una vez directamente sobre la herida abierta. Tres concentraciones (0,03%, 0,1% y 0,25% p/p) y placebo se evalúan secuencialmente utilizando un diseño de escalada de dosis 3+3. La formulación es un gel a base acuosa que contiene disolventes orgánicos para optimizar la penetración dérmica minimizando la absorción sistémica. El tratamiento se aplica en clínica por investigadores cualificados. |
|
Experimental: Gel LUT017 0.1%
Los sujetos reciben una aplicación tópica única de gel LUT017 al 0,1% en una herida excisional aguda y gel placebo en una herida emparejada inmediatamente después de la extirpación de la lesión benigna.
La seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y cicatrización temprana de la herida se evalúan durante 7 días.
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LUT017 gel es una formulación tópica de un inhibidor de BRAF de molécula pequeña desarrollado para inducir la activación paradójica de la vía MAPK en queratinocitos BRAF de tipo salvaje.
El gel se administra una vez directamente sobre la herida abierta. Tres concentraciones (0,03%, 0,1% y 0,25% p/p) y placebo se evalúan secuencialmente utilizando un diseño de escalada de dosis 3+3. La formulación es un gel a base acuosa que contiene disolventes orgánicos para optimizar la penetración dérmica minimizando la absorción sistémica. El tratamiento se aplica en clínica por investigadores cualificados. |
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Experimental: Gel LUT017 0.25%
Los sujetos reciben una única aplicación tópica de gel LUT017 al 0,25% en una herida excisional aguda y gel placebo en una herida emparejada inmediatamente después de la extirpación de una lesión benigna.
Se evalúan la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la cicatrización temprana de la herida durante 7 días.
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LUT017 gel es una formulación tópica de un inhibidor de BRAF de molécula pequeña desarrollado para inducir la activación paradójica de la vía MAPK en queratinocitos BRAF de tipo salvaje.
El gel se administra una vez directamente sobre la herida abierta. Tres concentraciones (0,03%, 0,1% y 0,25% p/p) y placebo se evalúan secuencialmente utilizando un diseño de escalada de dosis 3+3. La formulación es un gel a base acuosa que contiene disolventes orgánicos para optimizar la penetración dérmica minimizando la absorción sistémica. El tratamiento se aplica en clínica por investigadores cualificados. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs)
Periodo de tiempo: Desde el Día 0 (administración del fármaco del estudio) hasta la visita de seguimiento del Día 7 (±2 días)
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Seguridad y tolerabilidad de una aplicación tópica única del gel LUT017 evaluada por el número y la gravedad de los eventos adversos emergentes del tratamiento, incluyendo reacciones cutáneas locales, eventos adversos sistémicos, anomalías de laboratorio clínicamente significativas, y la relación evaluada por el investigador con el fármaco del estudio.
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Desde el Día 0 (administración del fármaco del estudio) hasta la visita de seguimiento del Día 7 (±2 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Progresión de la Cicatrización Temprana de la Herida Evaluada por el Investigador
Periodo de tiempo: Día 7 (±2 días) tras la administración del fármaco del estudio
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Comparación descriptiva intra-sujeto de las características de cicatrización temprana de heridas, incluyendo el cierre de superficie, la calidad del tejido y el grado de re-epitelización entre los sitios de escisión tratados con LUT017 y los tratados con placebo.
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Día 7 (±2 días) tras la administración del fármaco del estudio
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Documentación Fotográfica Estandarizada de la Cicatrización de Heridas
Periodo de tiempo: Día 7 (±2 días) tras la administración del fármaco del estudio
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Comparación de fotografías clínicas estandarizadas de heridas tratadas con LUT017 y heridas tratadas con placebo para documentar diferencias en la progresión temprana de la cicatrización y la apariencia de la herida.
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Día 7 (±2 días) tras la administración del fármaco del estudio
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Determinación del Investigador de la Re-aplicación de LUT017
Periodo de tiempo: Día 7 (±2 días) después de la administración del fármaco del estudio
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Evaluación del investigador en el día 7 para determinar si la respuesta de cicatrización relativa y la idoneidad clínica respaldan la reaplicación del gel LUT017 en una o ambas heridas.
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Día 7 (±2 días) después de la administración del fármaco del estudio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Antoni Ribas, M.D., PhD, University of California, Los Angeles
- Investigador principal: William Zhang, MD, University of California, Los Angeles
- Silla de estudio: Amanda Truong, MD, PhD, University of California, Los Angeles
- Silla de estudio: Jeremy C Davis, MD, University of California, Los Angeles
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Mittmann N, Seung SJ. Rash rates with egfr inhibitors: meta-analysis. Curr Oncol. 2011 Apr;18(2):e54-63. doi: 10.3747/co.v18i2.605.
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- Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S. RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth. Nature. 2010 Mar 18;464(7287):431-5. doi: 10.1038/nature08833. Epub 2010 Feb 3.
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- Carnahan J, Beltran PJ, Babij C, Le Q, Rose MJ, Vonderfecht S, Kim JL, Smith AL, Nagapudi K, Broome MA, Fernando M, Kha H, Belmontes B, Radinsky R, Kendall R, Burgess TL. Selective and potent Raf inhibitors paradoxically stimulate normal cell proliferation and tumor growth. Mol Cancer Ther. 2010 Aug;9(8):2399-410. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0181. Epub 2010 Jul 27.
- Balmain A, Ramsden M, Bowden GT, Smith J. Activation of the mouse cellular Harvey-ras gene in chemically induced benign skin papillomas. Nature. 1984 Feb 16-22;307(5952):658-60. doi: 10.1038/307658a0.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- Farmacocinética
- Cicatrización de la herida
- Ensayo clínico de fase 1
- Administración de medicamentos tópicos
- Reepitelización
- LUT017
- Inhibidor BRAF tópico
- Inhibición de BRAF
- Activación paradójica de MAPK
- Vía MAPK
- Heridas Cutáneas Agudas
- Reparación de Heridas en la Piel
- Modelo de Herida por Escisión
- Eliminación de Lesiones Cutáneas Benignas
- Cirugía Dermatológica
Otros números de identificación del estudio
- 26-0193
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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