Zkoumání vlivu promotorového polymorfismu u glukuronosyltransferázy 2B7 u pacientek na léčbě rakoviny prsu

Epirubicin je antracyklin, který je široce používán u rakoviny prsu, žaludku a jícnu. Přestože je epirubicin 4'-epi-izomer doxorubicinu, podléhá epirubicin podstatně odlišnému metabolismu ve srovnání s doxorubicinem. Většina epirubicinu je metabolizována na glukuronidy, 78,0 % na epirubicin-glukuronid a 19,3 % na epirubicinol-glukuronid a pouze 0,2 % epirubicinu je metabolizováno na epirubicinol. Doxorubicin je primárně metabolizován na aglykony nebo doxorubicinol, ale ne na glukuronidy. V metabolismu epirubicinu existuje značná variabilita s průměrnou clearance 84,6 l/h a standardní odchylkou 63,5. Studie Hu et al prokázala, že metabolismus epirubicinu koreluje s odpovědí. V této studii ukázali, že u pacientů s rakovinou nosohltanu léčených epirubicinem je pravděpodobnější relaps, pokud rychle metabolizují epirubicin. Studie Roberta et al. zvyšuje možnost, že rozdíly v metabolismu epirubicinu jsou určeny genetickými rozdíly. Prokázali bimodální distribuci v poměru epirubicinglukuronidů k ​​epirubicinu. Tato studie také ukázala, že nízká glukuronidace reagovala s větší pravděpodobností na epirubicin než pacienti, kteří měli vysoký poměr epirubicinglukuronidů k ​​epirubicinu. Innocenti et al prokázali, že epirubicin je metabolizován na své glukuronidy uridinglukuronosyltransferázou 2B7 (UGT2B7). Stejná studie ukázala silnou korelaci mezi tvorbou morfin-6-glukuronidu a glukuronidací epirubicinu v lidských jaterních mikrosomech. Vědci nedávno objevili polymorfismus jednoho nukleotidu v oblasti zesilovače UGT 2B7. Pacienti, kteří byli homozygotní pro tento polymorfismus, měli tendenci mít nižší poměry morfin-6-glukuronidu k morfinu. Vědci se domnívají, že tento polymorfismus T na C snižuje transkripci UGT 2B7 a to je základem snížené glukuronidace. Vzhledem k silné korelaci mezi metabolismem morfinu a epirubicinu v lidských jaterních mikrosomech vědci předpokládají, že tento polymorfismus může být zodpovědný za variabilitu metabolismu epirubicinu. Předchozí práce dokumentovaly překrývající se bimodální distribuci v poměru epirubicin glukuronidů, ale nezkoumaly, zda za to mohou genetické polymorfismy. Tato studie bude zkoumat vliv tohoto polymorfismu na metabolismus epirubicinu. Pokud existuje vztah mezi tímto polymorfismem a metabolismem epirubicinu, může to umožnit přesnější dávkování tohoto důležitého chemoterapeutika.

Cíle:

U pacientů, kteří dostávají adjuvantní intravenózní chemoterapii FEC (5-Fluoruracil 500 mg/m2, epirubicin 100 mg/m2, Cyklofosfamid 500 mg/m2) podávané každé 3 týdny, zda je nově objevený SNP v poloze -161 T až C zodpovědný za variabilita metabolismu epirubicinu.

Účastníci:

Pacienti, kteří dostávají adjuvantní chemoterapii FEC. Pacienti nemohou mít již existující jaterní onemocnění jiné než Gilbertův syndrom. U pacientů s onemocněním jater v anamnéze musí být jaterní transaminázy nižší než trojnásobek horní hranice normy a bilirubin nižší než horní hranice normy. Pacienti musí být ve věku >/= 18 let.

Vhodní pacienti budou zařazeni do studie po obdržení písemného informovaného souhlasu. Základní charakteristiky včetně věku, hmotnosti, renálních funkcí, jaterních funkcí, souběžných léků a etnického původu budou získány z lékařské tabulky nebo pacienta. Tabulka pacientů bude pravidelně kontrolována na hematologickou a nehematologickou toxicitu. Z grafu budou získány výstupní údaje, jako je opakování a čas opakování.

Velikost vzorku:

Lékařští onkologové považují významný rozdíl v clearance léčiva za 15 %. Clearance epirubicinu je 84,6 l/h se standardní odchylkou 63,5. Výzkumníci vypočítali velikost vzorku tak, aby měl 80% sílu detekovat 15% rozdíl. Za předpokladu, že se průměrná clearance epirubicinu skládá ze tří samostatných skupin, což je hypotéza, výzkumníci by potřebovali 29 pacientů z každého genotypu, aby prokázali 15% rozdíl mezi průměrnou clearance různých genotypů za předpokladu variačního koeficientu 20 %. Známý polymorfismus na aminokyselinovém zbytku 268 má frekvenci alel 50 %. Tato alela byla v úplné vazebné nerovnováze s novým SNP na pozici -160 v předchozí studii morfinu. Proto by výzkumníci potřebovali přibližně 120 pacientů k produkci 30 T/T, 60 T/C a 30 C/C.