Eine Untersuchung der Wirkung des Promotorpolymorphismus in der Glucuronosyltransferase 2B7 bei Patientinnen unter Brustkrebsbehandlung

Epirubicin ist ein Anthracyclin, das häufig bei Brustkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs eingesetzt wird. Obwohl Epirubicin das 4'-Epi-Isomer von Doxorubicin ist, unterliegt Epirubicin einem wesentlich anderen Stoffwechsel als Doxorubicin. Der Großteil von Epirubicin wird zu Glucuroniden verstoffwechselt, 78,0 % zu Epirubicin-Glucuronid und 19,3 % zu Epirubicin-Glucuronid, und nur 0,2 % Epirubicin werden zu Epirubicinol verstoffwechselt. Doxorubicin wird hauptsächlich zu Aglyconen oder Doxorubicinol, jedoch nicht zu Glucuroniden metabolisiert. Es gibt erhebliche Schwankungen im Metabolismus von Epirubicin mit einer mittleren Clearance von 84,6 l/h und einer Standardabweichung von 63,5. Eine Studie von Hu et al. zeigte, dass der Metabolismus von Epirubicin mit der Reaktion korreliert. In dieser Studie zeigten sie, dass bei Patienten mit Nasopharynxkrebs, die mit Epirubicin behandelt wurden, die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls höher war, wenn sie Epirubicin schnell verstoffwechselten. Eine Studie von Robert et al. legt die Möglichkeit nahe, dass die Unterschiede im Epirubicin-Metabolismus durch genetische Unterschiede bedingt sind. Sie zeigten eine bimodale Verteilung im Verhältnis von Epirubicinglucuroniden zu Epirubicin. Außerdem zeigte diese Studie, dass eine niedrige Glucuronidierung eher auf Epirubicin ansprach als Patienten, die ein hohes Verhältnis von Epirubicin-Glucuroniden zu Epirubicin aufwiesen. Innocenti et al. haben gezeigt, dass Epirubicin durch Uridin-Glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7) zu seinen Glucuroniden metabolisiert wird. Dieselbe Studie zeigte eine starke Korrelation zwischen der Bildung von Morphin-6-glucuronid und der Glucuronidierung von Epirubicin in menschlichen Lebermikrosomen. Die Forscher haben kürzlich einen Einzelnukleotidpolymorphismus in der Enhancer-Region von UGT 2B7 entdeckt. Patienten, die für diesen Polymorphismus homozygot waren, wiesen tendenziell ein geringeres Verhältnis von Morphin-6-glucuronid zu Morphin auf. Die Forscher vermuten, dass dieser T-zu-C-Polymorphismus die Transkription von UGT 2B7 verringert und dies die Grundlage für die verminderte Glucuronidierung ist. Angesichts der starken Korrelation zwischen dem Metabolismus von Morphin und Epirubicin in menschlichen Lebermikrosomen vermuten die Forscher, dass dieser Polymorphismus für die Variabilität im Epirubicin-Metabolismus verantwortlich sein könnte. Frühere Arbeiten haben eine überlappende bimodale Verteilung im Verhältnis der Epirubicinglucuronide dokumentiert, es wurde jedoch nicht untersucht, ob genetische Polymorphismen dafür verantwortlich sind. In dieser Studie wird die Wirkung dieses Polymorphismus auf den Metabolismus von Epirubicin untersucht. Wenn ein Zusammenhang zwischen diesem Polymorphismus und dem Epirubicin-Metabolismus besteht, könnte dies eine genauere Dosierung dieses wichtigen Chemotherapeutikums ermöglichen.

Ziele:

Um bei Patienten, die alle 3 Wochen eine adjuvante intravenöse FEC-Chemotherapie (5-Fluoruracil 500 mg/m2, Epirubicin 100 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2) erhalten, festzustellen, ob der neu entdeckte SNP an Position -161 T bis C dafür verantwortlich ist Variabilität im Epirubicin-Metabolismus.

Teilnehmer:

Patienten, die eine adjuvante FEC-Chemotherapie erhalten. Patienten dürfen keine andere Lebererkrankung als das Gilbert-Syndrom haben. Bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte müssen die Lebertransaminasen weniger als das Dreifache des oberen Normalwerts und das Bilirubin weniger als den oberen Normalwert betragen. Die Patienten müssen >/= 18 Jahre alt sein.

Geeignete Patienten werden in die Studie aufgenommen, nachdem eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde. Basismerkmale wie Alter, Gewicht, Nierenfunktion, Leberfunktion, gleichzeitige Einnahme von Medikamenten und ethnische Herkunft werden aus der Krankenakte des Patienten entnommen. Die Patientenakte wird regelmäßig auf hämatologische und nichthämatologische Toxizität überprüft. Ergebnisdaten wie Wiederholung und Zeitpunkt der Wiederholung werden aus dem Diagramm abgerufen.

Probengröße:

Medizinische Onkologen gehen davon aus, dass ein signifikanter Unterschied in der Arzneimittelclearance bei 15 % liegt. Die Clearance von Epirubicin beträgt 84,6 l/h mit einer Standardabweichung von 63,5. Die Forscher haben eine Stichprobengröße mit einer Aussagekraft von 80 % berechnet, um einen Unterschied von 15 % zu erkennen. Unter der Annahme, dass sich die durchschnittliche Clearance von Epirubicin aus drei separaten Gruppen zusammensetzt, was der Hypothese entspricht, bräuchten die Forscher 29 Patienten von jedem Genotyp, um einen Unterschied von 15 % zwischen der mittleren Clearance verschiedener Genotypen zu zeigen, wobei ein Variationskoeffizient von 20 % angenommen wird. Der bekannte Polymorphismus am Aminosäurerest 268 weist eine Allelhäufigkeit von 50 % auf. Dieses Allel befand sich in der vorherigen Morphinstudie in einem vollständigen Bindungsungleichgewicht mit dem neuen SNP an Position -160. Daher bräuchten die Forscher etwa 120 Patienten, um 30 T/T, 60 T/C und 30 C/C zu produzieren.