Un'indagine sull'effetto del polimorfismo del promotore nella glucuronosiltransferasi 2B7 in pazienti in trattamento contro il cancro al seno

L'epirubicina è un'antraciclina ampiamente utilizzata nel cancro al seno, allo stomaco e all'esofago. Nonostante l'epirubicina sia l'isomero 4'-epi della doxorubicina, l'epirubicina subisce un metabolismo sostanzialmente diverso rispetto alla doxorubicina. La maggior parte dell'epirubicina viene metabolizzata a glucuronidi, il 78,0% a epirubicina glucuronide e il 19,3% a epirubicina glucuronide e solo lo 0,2% di epirubicina viene metabolizzato a epirubicina. La doxorubicina viene metabolizzata principalmente in agliconi o doxorubicinolo ma non in glucuronidi. Esiste una sostanziale variabilità nel metabolismo dell'epirubicina con una clearance media di 84,6 L/he una deviazione standard di 63,5. Uno studio di Hu et al ha mostrato che il metabolismo dell'epirubicina era correlato alla risposta. In questo studio hanno dimostrato che i pazienti con cancro rinofaringeo trattati con epirubicina avevano maggiori probabilità di recidiva se metabolizzavano rapidamente l'epirubicina. Uno studio di Robert et al solleva la possibilità che le differenze nel metabolismo dell'epirubicina siano determinate da differenze genetiche. Hanno mostrato una distribuzione bimodale nel rapporto tra epirubicina glucuronidi ed epirubicina. Inoltre, questo studio ha mostrato che una bassa glucuronidazione aveva maggiori probabilità di rispondere all'epirubicina rispetto ai pazienti che avevano un alto rapporto tra epirubicina glucuronide ed epirubicina. Innocenti et al. hanno dimostrato che l'epirubicina è metabolizzata nei suoi glucuronidi dall'uridina glucuronosiltransferasi 2B7 (UGT2B7). Lo stesso studio ha mostrato una forte correlazione tra la formazione di morfina-6-glucuronide e la glucuronidazione dell'epirubicina nei microsomi epatici umani. I ricercatori hanno recentemente scoperto un polimorfismo a singolo nucleotide nella regione potenziatrice di UGT 2B7. I pazienti che erano omozigoti per questo polimorfismo tendevano ad avere rapporti più bassi di morfina-6-glucuronide rispetto alla morfina. I ricercatori sospettano che questo polimorfismo da T a C riduca la trascrizione di UGT 2B7 e questa sia la base della ridotta glucuronidazione. Data la forte correlazione tra il metabolismo della morfina e dell'epirubicina nei microsomi epatici umani, i ricercatori sospettano che questo polimorfismo possa essere responsabile della variabilità del metabolismo dell'epirubicina. Il lavoro precedente ha documentato una distribuzione bimodale sovrapposta nel rapporto di epirubicina glucuronidi, ma non hanno esaminato se i polimorfismi genetici fossero responsabili di ciò. Questo studio esaminerà l'effetto di questo polimorfismo sul metabolismo dell'epirubicina. Se esiste una relazione tra questo polimorfismo e il metabolismo dell'epirubicina, ciò potrebbe consentire un dosaggio più accurato di questo importante agente chemioterapico.

Obiettivi:

Determinare nei pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante con FEC per via endovenosa (5-Fluoruracile 500 mg/m2, epirubicina 100 mg/m2, ciclofosfamide 500 mg/m2) somministrata ogni 3 settimane se il nuovo SNP scoperto in posizione -161 da T a C è responsabile del variabilità nel metabolismo dell'epirubicina.

Partecipanti:

Pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante FEC. I pazienti non possono avere malattie epatiche preesistenti diverse dalla sindrome di Gilbert. Nei pazienti con una storia di malattia epatica, le transaminasi epatiche devono essere inferiori a 3 volte il limite superiore della norma e la bilirubina inferiore al limite superiore della norma. I pazienti devono avere >/= 18 anni di età.

I pazienti idonei verranno arruolati nello studio dopo aver ottenuto il consenso informato scritto. Le caratteristiche di base tra cui età, peso, funzionalità renale, funzionalità epatica, farmaci concomitanti e origine etnica saranno ottenute dalla cartella clinica o dal paziente. La cartella clinica del paziente verrà rivista periodicamente per la tossicità ematologica e non ematologica. I dati sugli esiti come la ricorrenza e l'ora della ricorrenza saranno ottenuti dal grafico.

Misura di prova:

Gli oncologi medici considerano una differenza significativa nella clearance del farmaco pari al 15%. La clearance dell'epirubicina è di 84,6 L/h con una deviazione standard di 63,5. I ricercatori hanno calcolato che una dimensione del campione ha una potenza dell'80% per rilevare una differenza del 15%. Supponendo che la clearance media dell'epirubicina sia composta da tre gruppi separati, che è l'ipotesi, i ricercatori avrebbero bisogno di 29 pazienti di ciascun genotipo per mostrare una differenza del 15% tra la clearance media di diversi genotipi assumendo un coefficiente di variazione del 20%. Il noto polimorfismo al residuo amminoacidico 268 ha una frequenza allelica del 50%. Questo allele era in completo linkage disequilibrium con il nuovo SNP in posizione -160 nel precedente studio sulla morfina. Pertanto i ricercatori avrebbero bisogno di circa 120 pazienti per produrre 30 T/T, 60 T/C e 30 C/C.