Glukuronosyylitransferaasi 2B7:n promoottoripolymorfismin vaikutuksen tutkimus potilailla rintasyövän hoitoon

Epirubisiini on antrasykliini, jota käytetään laajalti rintasyövän, maha- ja ruokatorven syövän hoidossa. Huolimatta siitä, että epirubisiini on doksorubisiinin 4'-epi-isomeeri, epirubisiini metaboloituu olennaisesti eri tavalla kuin doksorubisiini. Suurin osa epirubisiinista metaboloituu glukuronideiksi, 78,0 % epirubisiiniglukuronidiksi ja 19,3 % epirubisiinoliglukuronidiksi, ja vain 0,2 % epirubisiinista metaboloituu epirubisinoliksi. Doksorubisiini metaboloituu pääasiassa aglykoneiksi tai doksorubisinoliksi, mutta ei glukuronideiksi. Epirubisiinin metaboliassa on huomattavaa vaihtelua: keskimääräinen puhdistuma on 84,6 l/h ja standardipoikkeama 63,5. Hu et al.:n tutkimus osoitti, että epirubisiinin aineenvaihdunta korreloi vasteen kanssa. Tässä tutkimuksessa he osoittivat epirubisiinilla hoidetut nenänielun syöpäpotilaat todennäköisemmin uusiutumaan, jos he metaboloivat epirubisiinia nopeasti. Robert et al.:n tutkimus herättää mahdollisuuden, että erot epirubisiinin aineenvaihdunnassa määräytyvät geneettisistä eroista. Ne osoittivat bimodaalista jakautumista epirubisiiniglukuronidien suhteessa epirubisiiniin. Tämä tutkimus osoitti myös, että alhainen glukuronidaatio reagoi todennäköisemmin epirubisiiniin kuin potilaat, joilla oli suuri epirubisiiniglukuronidien suhde epirubisiiniin. Innocenti ym. ovat osoittaneet, että epirubisiini metaboloituu glukuronideiksi uridiiniglukuronosyylitransferaasi 2B7:n (UGT2B7) vaikutuksesta. Sama tutkimus osoitti vahvan korrelaation morfiini-6-glukuronidin muodostumisen ja epirubisiinin glukuronidaation välillä ihmisen maksan mikrosomeissa. Tutkijat ovat hiljattain löytäneet yhden nukleotidin polymorfismin UGT 2B7:n tehostaja-alueelta. Potilailla, jotka olivat homotsygoottisia tämän polymorfismin suhteen, morfiini-6-glukuronidin suhde morfiiniin oli yleensä pienempi. Tutkijat epäilevät, että tämä T-C-polymorfismi vähentää UGT 2B7:n transkriptiota ja tämä on vähentyneen glukuronidaation perusta. Kun otetaan huomioon vahva korrelaatio morfiinin ja epirubisiinin metabolian välillä ihmisen maksan mikrosomeissa, tutkijat epäilevät, että tämä polymorfismi voi olla vastuussa epirubisiinin aineenvaihdunnan vaihtelusta. Aikaisemmissa töissä on dokumentoitu päällekkäinen bimodaalinen jakautuminen epirubisiiniglukuronidien suhteen, mutta he eivät tutkineet, olivatko geneettiset polymorfismit syyllisiä tähän. Tässä tutkimuksessa tarkastellaan tämän polymorfismin vaikutusta epirubisiinin metaboliaan. Jos tämän polymorfismin ja epirubisiinin metabolian välillä on yhteys, tämä voi mahdollistaa tämän tärkeän kemoterapeuttisen aineen tarkemman annostelun.

Tavoitteet:

Sen määrittämiseksi potilailla, jotka saavat adjuvanttia suonensisäistä FEC-kemoterapiaa (5-fluorurasiili 500 mg/m2, epirubisiini 100 mg/m2, syklofosfamidi 500 mg/m2), joka annetaan 3 viikon välein, onko vasta löydetty SNP asemissa -161 T - C vastuussa vaihtelu epirubisiinin aineenvaihdunnassa.

Osallistujat:

Potilaat, jotka saavat adjuvanttia FEC-kemoterapiaa. Potilailla ei voi olla aiemmin olemassa olevaa muuta maksasairautta kuin Gilbertin oireyhtymä. Potilailla, joilla on aiemmin ollut maksasairaus, maksan transaminaasiarvojen on oltava alle 3 kertaa normaalin ylärajaa ja bilirubiinin alle normaalin ylärajan. Potilaiden tulee olla >/= 18-vuotiaita.

Sopivat potilaat otetaan mukaan tutkimukseen, kun kirjallinen tietoinen suostumus on saatu. Perustiedot, kuten ikä, paino, munuaisten toiminta, maksan toiminta, samanaikaiset lääkkeet ja etninen alkuperä, saadaan lääketieteellisestä taulukosta tai potilaasta. Potilaskaaviota tarkastellaan säännöllisesti hematologisen ja ei-hematologisen toksisuuden varalta. Tulostiedot, kuten toistuminen ja toistumisen aika, saadaan kaaviosta.

Otoskoko:

Lääketieteelliset onkologit pitävät merkittävää eroa lääkkeen puhdistumassa 15 %. Epirubisiinin puhdistuma on 84,6 l/h keskihajonnan ollessa 63,5. Tutkijat ovat laskeneet otoskoon, jolla on 80 % teho havaita 15 % ero. Olettaen, että epirubisiinin keskimääräinen puhdistuma koostuu kolmesta erillisestä ryhmästä, mikä on hypoteesi, tutkijat tarvitsisivat 29 potilasta kustakin genotyypistä osoittaakseen 15 % eron eri genotyyppien keskimääräisen puhdistuman välillä olettaen, että variaatiokerroin on 20 %. Tunnetulla polymorfismilla aminohappotähteessä 268 on alleelifrekvenssi 50 %. Tämä alleeli oli täydellisessä kytkentäepätasapainossa uuden SNP:n kanssa kohdassa -160 edellisessä morfiinitutkimuksessa. Siksi tutkijat tarvitsisivat noin 120 potilasta tuottaakseen 30 T/T, 60 T/C ja 30 C/C.