Una investigación del efecto del polimorfismo promotor en la glucuronosiltransferasa 2B7 en pacientes en tratamiento de cáncer de mama

La epirubicina es una antraciclina que se usa ampliamente en el cáncer de mama, estómago y cáncer de esófago. A pesar de que la epirrubicina es el isómero 4'-epi de la doxorrubicina, la epirrubicina experimenta un metabolismo sustancialmente diferente en comparación con la doxorrubicina. La mayoría de la epirrubicina se metaboliza a glucurónidos, el 78,0 % a glucurónido de epirrubicina y el 19,3 % a glucurónido de epirrubicinal y solo el 0,2 % de la epirrubicina se metaboliza a epirubicinol. La doxorrubicina se metaboliza principalmente a agliconas o doxorrubicinal, pero no a glucurónidos. Existe una variabilidad sustancial en el metabolismo de la epirubicina con un aclaramiento medio de 84,6 l/h y una desviación estándar de 63,5. Un estudio realizado por Hu et al mostró que el metabolismo de la epirubicina se correlacionó con la respuesta. En este estudio, demostraron que los pacientes con cáncer de nasofaringe tratados con epirrubicina tenían más probabilidades de recaer si metabolizaban rápidamente la epirrubicina. Un estudio de Robert et al plantea la posibilidad de que las diferencias en el metabolismo de la epirubicina estén determinadas por diferencias genéticas. Mostraron una distribución bimodal en la proporción de glucurónidos de epirrubicina a epirrubicina. Además, este estudio mostró que la glucuronidación baja era más probable que respondiera a la epirrubicina que los pacientes que tenían una proporción alta de glucurónidos de epirrubicina a epirrubicina. Innocenti et al han demostrado que la epirubicina se metaboliza a sus glucurónidos por la uridina glucuronosiltransferasa 2B7 (UGT2B7). El mismo estudio mostró una fuerte correlación entre la formación de morfina-6-glucurónido y la glucuronidación de epirubicina en microsomas hepáticos humanos. Los investigadores han descubierto recientemente un polimorfismo de un solo nucleótido en la región potenciadora de UGT 2B7. Los pacientes que eran homocigotos para este polimorfismo tendían a tener proporciones más bajas de morfina-6-glucurónido a morfina. Los investigadores sospechan que este polimorfismo T a C disminuye la transcripción de UGT 2B7 y esta es la base de la disminución de la glucuronidación. Dada la fuerte correlación entre el metabolismo de la morfina y la epirrubicina en microsomas hepáticos humanos, los investigadores sospechan que este polimorfismo puede ser responsable de la variabilidad en el metabolismo de la epirrubicina. Trabajos anteriores documentaron una distribución bimodal superpuesta en la proporción de glucurónidos de epirubicina, pero no examinaron si los polimorfismos genéticos eran los responsables de esto. Este estudio examinará el efecto de este polimorfismo en el metabolismo de la epirubicina. Si existe una relación entre este polimorfismo y el metabolismo de la epirubicina, esto podría permitir una dosificación más precisa de este importante agente quimioterapéutico.

Objetivos:

Determinar en pacientes que reciben quimioterapia FEC intravenosa adyuvante (500 mg/m2 de 5-fluorouracilo, 100 mg/m2 de epirubicina, 500 mg/m2 de ciclofosfamida) administrada cada 3 semanas si el SNP recién descubierto en la posición -161 T a C es responsable de la Variabilidad en el metabolismo de la epirubicina.

Participantes:

Pacientes que reciben quimioterapia FEC adyuvante. Los pacientes no pueden tener una enfermedad hepática preexistente que no sea el síndrome de Gilbert. En pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, las transaminasas hepáticas deben ser menos de 3 veces el límite superior normal y la bilirrubina inferior al límite superior normal. Los pacientes deben tener >/= 18 años de edad.

Los pacientes elegibles se inscribirán en el estudio después de obtener el consentimiento informado por escrito. Las características de referencia que incluyen la edad, el peso, la función renal, la función hepática, los medicamentos concurrentes y el origen étnico se obtendrán del expediente médico o del paciente. La ficha del paciente se revisará periódicamente para detectar toxicidad hematológica y no hematológica. Los datos de resultado, como la recurrencia y el tiempo de recurrencia, se obtendrán del gráfico.

Tamaño de la muestra:

Los oncólogos médicos consideran que una diferencia significativa en la eliminación del fármaco es del 15%. El aclaramiento de epirubicina es de 84,6 l/h con una desviación estándar de 63,5. Los investigadores han calculado un tamaño de muestra que tiene una potencia del 80 % para detectar una diferencia del 15 %. Suponiendo que el aclaramiento medio de la epirubicina se compone de tres grupos separados, que es la hipótesis, los investigadores necesitarían 29 pacientes de cada genotipo para mostrar una diferencia del 15 % entre el aclaramiento medio de diferentes genotipos, suponiendo un coeficiente de variación del 20 %. El polimorfismo conocido en el residuo de aminoácido 268 tiene una frecuencia alélica del 50%. Este alelo estaba en completo desequilibrio de ligamiento con el nuevo SNP en la posición -160 en el estudio previo de morfina. Por lo tanto, los investigadores necesitarían aproximadamente 120 pacientes para producir 30 T/T, 60 T/C y 30 C/C.