En undersøgelse af virkningen af ​​promotorpolymorfi i glucuronosyltransferase 2B7 hos patienter på brystkræftbehandling

Epirubicin er et antracyklin, der er meget udbredt i brystkræft, mave- og spiserørskræft. På trods af at epirubicin er 4'-epi-isomeren af ​​doxorubicin, gennemgår epirubicin en væsentlig anden metabolisme sammenlignet med doxorubicin. Størstedelen af ​​epirubicin metaboliseres til glucuronider, 78,0% til epirubicin glucuronid og 19,3% til epirubicinol glucuronid, og kun 0,2% epirubicin metaboliseres til epirubicinol. Doxorubicin metaboliseres primært til aglyconer eller doxorubicinol, men ikke til glucuronider. Der er betydelig variation i epirubicinmetabolisme med en gennemsnitlig clearance på 84,6 l/time og en standardafvigelse på 63,5. En undersøgelse af Hu et al viste epirubicinmetabolisme korreleret med respons. I denne undersøgelse viste de, at patienter med nasopharyngeal cancer behandlet med epirubicin var mere tilbøjelige til at få tilbagefald, hvis de hurtigt metaboliserede epirubicin. En undersøgelse af Robert et al rejser muligheden for, at forskellene i epirubicinmetabolisme er bestemt af genetiske forskelle. De viste en bimodal fordeling i forholdet mellem epirubicin glucuronider og epirubicin. Ligeledes viste denne undersøgelse, at lav glucuronidering var mere tilbøjelig til at reagere på epirubicin end patienter, der havde et højt forhold mellem epirubicin glucuronider og epirubicin. Innocenti et al har vist, at epirubicin metaboliseres til dets glucuronider af uridin glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7). Den samme undersøgelse viste en stærk sammenhæng mellem dannelsen af ​​morfin-6-glucuronid og glucuronidering af epirubicin i humane levermikrosomer. Forskerne har for nylig opdaget en enkelt nukleotidpolymorfi i forstærkerregionen af ​​UGT 2B7. Patienter, der var homozygote for denne polymorfi, havde en tendens til at have lavere forhold mellem morfin-6-glucuronid og morfin. Forskerne har mistanke om, at denne T til C polymorfi nedsætter transkriptionen af ​​UGT 2B7, og dette er grundlaget for den nedsatte glukuronidering. I betragtning af den stærke sammenhæng mellem metabolismen af ​​morfin og epirubicin i humane levermikrosomer har forskerne mistanke om, at denne polymorfi kan være ansvarlig for variationen i epirubicinmetabolismen. Tidligere arbejde har dokumenteret en overlappende bimodal fordeling i forholdet mellem epirubicin glucuronider, men de undersøgte ikke, om genetiske polymorfier var ansvarlige for dette. Denne undersøgelse vil undersøge effekten af ​​denne polymorfi på metabolismen af ​​epirubicin. Hvis der eksisterer en sammenhæng mellem denne polymorfi og epirubicinmetabolisme, kan dette muliggøre mere nøjagtig dosering af dette vigtige kemoterapeutiske middel.

Mål:

At bestemme hos patienter, der får adjuverende intravenøs FEC-kemoterapi (5-Fluoruracil 500 mg/m2, epirubicin 100 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2) givet hver 3. uge, om den nyopdagede SNP ved position -161 T til C er ansvarlig for variation i epirubicinmetabolisme.

Deltagere:

Patienter, der får adjuverende FEC-kemoterapi. Patienter kan ikke have en forudeksisterende leversygdom udover Gilberts syndrom. Hos patienter med leversygdom i anamnesen skal levertransaminaser være mindre end 3 gange den øvre normalgrænse og bilirubin mindre end den øvre normalgrænse. Patienterne skal være >/= 18 år.

Kvalificerede patienter vil blive tilmeldt undersøgelsen efter skriftligt informeret samtykke er opnået. Baseline-karakteristika, herunder alder, vægt, nyrefunktion, leverfunktion, samtidig medicin og etnisk oprindelse vil blive hentet fra det medicinske diagram eller patienten. Patientskemaet vil blive gennemgået med jævne mellemrum for hæmatologisk og ikke-hæmatologisk toksicitet. Resultatdata såsom gentagelse og gentagelsestidspunkt vil blive hentet fra diagrammet.

Prøvestørrelse:

Medicinske onkologer anser en signifikant forskel i lægemiddelclearance til at være 15 %. Epirubicins clearance er 84,6 l/t med en standardafvigelse på 63,5. Forskerne har beregnet en stikprøvestørrelse til at have 80 % kraft til at detektere en forskel på 15 %. Forudsat at epirubicins gennemsnitlige clearance består af tre separate grupper, hvilket er hypotesen, ville forskerne have brug for 29 patienter fra hver genotype for at vise en 15 % forskel mellem den gennemsnitlige clearance af forskellige genotyper under forudsætning af en variationskoefficient på 20 %. Den kendte polymorfi ved aminosyrerest 268 har en allelfrekvens på 50%. Denne allel var i fuldstændig koblingsuligevægt med den nye SNP ved position -160 i den tidligere undersøgelse af morfin. Derfor ville forskerne have brug for cirka 120 patienter til at producere 30 T/T, 60 T/C og 30 C/C.