En undersøkelse av effekten av promoterpolymorfismen i glukuronosyltransferase 2B7 hos pasienter på brystkreftbehandling

Epirubicin er et antracyklin som er mye brukt i brystkreft, mage- og spiserørskreft. Til tross for at epirubicin er 4'-epi-isomeren av doksorubicin, gjennomgår epirubicin en vesentlig annen metabolisme sammenlignet med doksorubicin. Størstedelen av epirubicin metaboliseres til glukuronider, 78,0 % til epirubicin glukuronid og 19,3 % til epirubicinol glukuronid og bare 0,2 % epirubicin metaboliseres til epirubicinol. Doksorubicin metaboliseres primært til aglykoner eller doksorubicinol, men ikke til glukuronider. Det er betydelig variasjon i epirubicinmetabolisme med gjennomsnittlig clearance på 84,6 l/t og et standardavvik på 63,5. En studie av Hu et al viste epirubicinmetabolisme korrelert med respons. I denne studien viste de at pasienter med nasofaryngeal kreft behandlet med epirubicin var mer sannsynlig å få tilbakefall hvis de raskt metaboliserte epirubicin. En studie av Robert et al reiser muligheten for at forskjellene i epirubicinmetabolisme bestemmes av genetiske forskjeller. De viste en bimodal fordeling i forholdet mellom epirubicin glukuronider og epirubicin. I tillegg viste denne studien at lav glukuronidering var mer sannsynlig å reagere på epirubicin enn pasienter som hadde et høyt forhold mellom epirubicin glukuronider og epirubicin. Innocenti et al har vist at epirubicin metaboliseres til sine glukuronider av uridin glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7). Den samme studien viste en sterk korrelasjon mellom dannelsen av morfin-6-glukuronid og glukuronidering av epirubicin i humane levermikrosomer. Forskerne har nylig oppdaget en enkelt nukleotidpolymorfisme i forsterkerregionen til UGT 2B7. Pasienter som var homozygote for denne polymorfismen hadde en tendens til å ha lavere forhold mellom morfin-6-glukuronid og morfin. Forskerne mistenker at denne T til C polymorfismen reduserer transkripsjonen av UGT 2B7, og dette er grunnlaget for den reduserte glukuronideringen. Gitt den sterke korrelasjonen mellom metabolismen av morfin og epirubicin i humane levermikrosomer, mistenker forskerne at denne polymorfismen kan være ansvarlig for variasjonen i epirubicinmetabolismen. Tidligere arbeid har dokumentert en overlappende bimodal fordeling i forholdet mellom epirubicin glukuronider, men de undersøkte ikke om genetiske polymorfismer var ansvarlige for dette. Denne studien vil undersøke effekten av denne polymorfismen på metabolismen av epirubicin. Hvis det eksisterer en sammenheng mellom denne polymorfismen og epirubicinmetabolismen, kan dette tillate mer nøyaktig dosering av dette viktige kjemoterapeutiske midlet.

Mål:

For å bestemme hos pasienter som får adjuvant intravenøs FEC-kjemoterapi (5-Fluoruracil 500 mg/m2, epirubicin 100 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2) gitt hver 3. uke om den nylig oppdagede SNP i posisjon -161 T til C er ansvarlig for variasjon i epirubicinmetabolisme.

Deltakere:

Pasienter som får adjuvant FEC-kjemoterapi. Pasienter kan ikke ha tidligere eksisterende leversykdom annet enn Gilberts syndrom. Hos pasienter med leversykdom i anamnesen må levertransaminaser være mindre enn 3 ganger øvre normalgrense og bilirubin mindre enn øvre normalgrense. Pasienter må være >/= 18 år.

Kvalifiserte pasienter vil bli registrert i studien etter at skriftlig informert samtykke er innhentet. Baseline-karakteristika inkludert alder, vekt, nyrefunksjon, leverfunksjon, samtidige medisiner og etnisk opprinnelse vil bli hentet fra det medisinske diagrammet eller pasienten. Pasientskjemaet vil bli gjennomgått med jevne mellomrom for hematologisk og ikke-hematologisk toksisitet. Resultatdata som gjentakelse og gjentakelsestidspunkt vil bli hentet fra diagrammet.

Eksempelstørrelse:

Medisinske onkologer anser en signifikant forskjell i legemiddelclearance til å være 15 %. Epirubicins clearance er 84,6 l/t med et standardavvik på 63,5. Forskerne har beregnet en prøvestørrelse for å ha 80 % kraft til å oppdage en forskjell på 15 %. Forutsatt at epirubicins gjennomsnittlige clearance består av tre separate grupper, som er hypotesen, ville forskerne trenge 29 pasienter fra hver genotype for å vise en 15 % forskjell mellom gjennomsnittlig clearance av forskjellige genotyper, forutsatt en variasjonskoeffisient på 20 %. Den kjente polymorfismen ved aminosyrerest 268 har en allelfrekvens på 50 %. Denne allelen var i fullstendig koblingsuvekt med den nye SNP i posisjon -160 i den forrige studien av morfin. Derfor vil forskerne trenge omtrent 120 pasienter for å produsere 30 T/T, 60 T/C og 30 C/C.