Podávání růstového hormonu a jeho účinky na kardiovaskulární rizikové faktory u žen s deficitem růstového hormonu

Cílem studie je zhodnotit genderově specifické účinky fyziologické substituce růstového hormonu (GH) u žen s deficitem GH na základě nádorů v oblasti hypofýzy/hypotalamu, ozařování nebo chirurgického zákroku na markery kardiovaskulárního rizika a arteriální roztažitelnosti. V řadě retrospektivních studií byla prokázána zvýšená kardiovaskulární mortalita u dospělých s deficitem růstového hormonu (GH). Zvýšená tloušťka arteriální intimy-media, zvýšená prevalence aterosklerotických plátů a endoteliální dysfunkce byly hlášeny u dospělých s deficitem růstového hormonu jak v dětství, tak v dospělosti.

Syndrom deficitu růstového hormonu (GHD) je spojen se shlukem kardiovaskulárních rizikových faktorů, jako je centrální adipozita, zvýšený viscerální tuk, inzulínová rezistence, dyslipoproteinémie a snížená plazmatická fibrinolytická aktivita. Podávání GH má vliv na řadu těchto faktorů, ale není známo, jaké mechanismy se podílejí na působení GH na proces aterosklerózy. Kromě změn aterosklerotických markerů byly u pacientů s GHD hlášeny abnormality srdeční funkce a struktury, které mohou přispívat ke zvýšené kardiovaskulární mortalitě. Kromě toho je GHD spojeno se srdeční autonomní dysfunkcí, která může také přispívat ke kardiovaskulární mortalitě a zlepšuje se substituční terapií GH.

Naprostá většina studií se zaměřila především na muže a genderově specifické účinky substituce GH na kardiovaskulární rizikové faktory zůstávají neznámé. Kromě toho, že je to zajímavé z hlediska pochopení fyziologických účinků terapie růstovým hormonem, existují důležité terapeutické důsledky týkající se údajů u žen. Kardiovaskulární onemocnění jsou hlavní příčinou úmrtnosti žen. Účinky substituce GH na hustotu kostí mohou být u žen méně výrazné a protože specifické účinky GH na kardiovaskulární rizikové faktory u žen nejsou známy, mnoho dospělých žen s GHD není léčeno.

Dlouhodobá léčba GH snižuje celkový tělesný tuk včetně viscerálního tuku. V některých studiích bylo hlášeno snížení centrálního tuku podle poměru pasu a boků, v jiných nikoli. Podávání GH způsobuje akutně inzulínovou rezistenci, ale dlouhodobá terapie může obnovit citlivost na glukózu. Léčba GH zvyšuje hladiny lipoproteinu (a) (Lp (a)), ale její účinky na jiné lipoproteiny jsou stále kontroverzní. Některé studie uvádějí pokles LDL cholesterolu s nebo bez zvýšení HDL cholesterolu s podáváním GH, zatímco jiné ne. Dvanáctiměsíční substituce GH zlepšuje hmotu levé komory a srdeční výkon u mladých dospělých s GHD. Mezi klíčové faktory, které se pravděpodobně podílejí na rozporných nálezech, patří heterogenita studovaných pacientů z hlediska věku nástupu deficitu GH (dětství versus dospělost), pohlaví, závažnosti GHD a metodologických problémů, jako je dávka a délka podávání GH. Navíc mnoho studií nemá žádné kontrolní období.

Zánět hraje ústřední roli v patofyziologii aterosklerózy. Každá aterosklerotická léze představuje jinou fázi chronického zánětlivého procesu v arteriální stěně a byly popsány různé markery podél zánětlivé kaskády pro predikci kardiovaskulárního rizika [34]. Mezi nimi je vysoce citlivé testování na C-reaktivní protein (CRP) jedním z nejlépe ověřených. Několik prospektivních studií podporuje silnou vazbu mezi hladinami CRP a budoucím rizikem koronárních příhod. CRP přidává značnou hodnotu měření celkového a HDL cholesterolu v predikci kardiovaskulárního rizika. Jiné distální indikátory zánětu, jako je sérový amyloidní polypeptid A (SAA), rovněž předpovídají koronární riziko. Tyto distální markery odrážejí důsledky zvýšených prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin-6 (IL-6). Je známo, že GH má důležité imunomodulační účinky. Proto jsme předpokládali, že účinky GH na proces aterosklerózy mohou být zprostředkovány prostřednictvím cytokino-zánětlivé dráhy. Nedávno jsme zkoumali účinky fyziologické substituce GH na markery kardiovaskulárního rizika u mužů s GHD. V této studii jsme zjistili, že hladiny CRP a IL-6 klesly u mužů léčených GH ve srovnání s kontrolami, a to i přes žádnou významnou změnu hladin sérových lipidů. Nedávno jsme také zkoumali hladiny zánětlivých markerů u žen s hypopituitarismem ve srovnání se zdravými kontrolami. Zjistili jsme, že ženy s hypopituitarismem mají zvýšené hladiny IL-6 a CRP, což naznačuje, že chronický zánět se může podílet na patogenezi aterosklerózy v této populaci. Bude zásadní určit, zda má fyziologická náhrada růstového hormonu příznivé účinky u žen a zda jsou tyto účinky ovlivněny estrogenem.

V randomizované, placebem kontrolované studii budeme zkoumat vliv dlouhodobého fyziologického podávání GH na IL-6, CRP, SAA a další klasické kardiovaskulární rizikové faktory u žen s GHD. Kromě toho budeme hodnotit strukturní/funkční koreláty u žen měřením roztažnosti arteriální stěny a variability srdeční frekvence paralelně s markery kardiovaskulárního rizika.

Prokážeme genderově specifické účinky fyziologické substituce GH na kardiovaskulární riziko u žen s GHD zkoumáním, zda tato terapie:

1. má genderově specifické účinky na markery kardiovaskulárního rizika
2. má genderově specifické účinky na lipidové profily
3. mění variabilitu srdeční frekvence a arteriální distenzibilitu paralelně se změnami markerů kardiovaskulárního rizika
4. má různé účinky v závislosti na stavu gonad