Verabreichung von Wachstumshormonen und ihre Auswirkungen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Frauen mit Wachstumshormonmangel

Ziel der Studie ist es, die geschlechtsspezifischen Auswirkungen des physiologischen Wachstumshormonersatzes (GH) bei Frauen mit GH-Mangel auf der Grundlage von Tumoren der Hypophyse/Hypothalamusregion, Bestrahlung oder chirurgischen Eingriffen auf kardiovaskuläre Risikomarker und arterielle Dehnbarkeit zu bewerten. In einer Reihe retrospektiver Studien wurde gezeigt, dass die kardiovaskuläre Mortalität bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel (GH) erhöht ist. Eine erhöhte arterielle Intima-Media-Dicke, eine erhöhte Prävalenz von atherosklerotischen Plaques und eine endotheliale Dysfunktion wurden bei Erwachsenen mit Wachstumshormonmangel sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter beobachtet.

Das Wachstumshormonmangelsyndrom (GHD) ist mit einer Reihe von kardiovaskulären Risikofaktoren wie zentraler Adipositas, erhöhtem viszeralen Fett, Insulinresistenz, Dyslipoproteinämie und verminderter fibrinolytischer Aktivität im Plasma verbunden. Die Verabreichung von Wachstumshormonen hat Auswirkungen auf eine Reihe dieser Faktoren, es ist jedoch nicht bekannt, welche Mechanismen an der Wirkung von Wachstumshormonen auf den Prozess der Atherosklerose beteiligt sind. Zusätzlich zu Veränderungen der atherosklerotischen Marker wurden bei Patienten mit GHD auch Anomalien der Herzfunktion und -struktur berichtet, die möglicherweise zur erhöhten kardiovaskulären Mortalität beitragen. Darüber hinaus ist GHD mit einer kardialen autonomen Dysfunktion verbunden, die ebenfalls zur kardiovaskulären Mortalität beitragen kann und sich durch eine GH-Ersatztherapie bessert.

Die überwiegende Mehrheit der Studien konzentrierte sich hauptsächlich auf Männer und die geschlechtsspezifischen Auswirkungen des GH-Ersatzes auf kardiovaskuläre Risikofaktoren sind weiterhin unbekannt. Abgesehen davon, dass sie für das Verständnis der physiologischen Wirkungen der GH-Therapie von Interesse sind, gibt es auch wichtige therapeutische Implikationen hinsichtlich der Daten bei Frauen. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache bei Frauen. Die Auswirkungen des GH-Ersatzes auf die Knochendichte sind bei Frauen möglicherweise weniger ausgeprägt, und da die spezifischen Auswirkungen von GH auf kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Frauen nicht bekannt sind, bleiben viele erwachsene Frauen mit GHD unbehandelt.

Eine langfristige GH-Behandlung verringert das gesamte Körperfett, einschließlich des viszeralen Fetts. In einigen Studien wurde über einen Rückgang des zentralen Fettgewebes, gemessen am Verhältnis von Taille zu Hüfte, berichtet, in anderen jedoch nicht. Die Verabreichung von Wachstumshormonen verursacht akut eine Insulinresistenz, eine Langzeittherapie kann jedoch die Glukosesensitivität wiederherstellen. Die GH-Behandlung erhöht den Lipoprotein (a) (Lp (a))-Spiegel, ihre Auswirkungen auf andere Lipoproteine ​​sind jedoch immer noch umstritten. Einige Studien haben über eine Senkung des LDL-Cholesterins mit oder ohne Anstieg des HDL-Cholesterins bei der Verabreichung von Wachstumshormonen berichtet, andere dagegen nicht. Zwölf Monate GH-Ersatz verbessern die linksventrikuläre Masse und die Herzleistung bei jungen Erwachsenen mit GHD. Zu den Schlüsselfaktoren, die wahrscheinlich an den abweichenden Ergebnissen beteiligt sind, gehört die Heterogenität der untersuchten Patienten im Hinblick auf das Alter bei Beginn des GH-Mangels (Kindheit gegenüber Erwachsenenalter), das Geschlecht, den Schweregrad der GHD und methodische Probleme wie Dosis und Dauer der GH-Verabreichung. Darüber hinaus gibt es in vielen Studien keine Kontrollperiode.

Entzündungen spielen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie der Arteriosklerose. Jede atherosklerotische Läsion stellt ein anderes Stadium eines chronischen Entzündungsprozesses in der Arterienwand dar, und es wurde berichtet, dass verschiedene Marker entlang der Entzündungskaskade das kardiovaskuläre Risiko vorhersagen können [34]. Unter diesen ist der hochempfindliche Test für C-reaktives Protein (CRP) einer der am besten validierten. Mehrere prospektive Studien belegen einen starken Zusammenhang zwischen CRP-Werten und dem zukünftigen Risiko koronarer Ereignisse. CRP bietet einen erheblichen Mehrwert für die Gesamt- und HDL-Cholesterinmessung bei der Vorhersage des kardiovaskulären Risikos. Andere distale Entzündungsindikatoren wie Serum-Amyloid-Polypeptid A (SAA) sagen ebenfalls das Koronarrisiko voraus. Diese distalen Marker spiegeln die Folgen erhöhter proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-6 (IL-6) wider. Es ist bekannt, dass GH wichtige immunmodulatorische Wirkungen hat. Wir stellten daher die Hypothese auf, dass die Auswirkungen von Wachstumshormonen auf den Atheroskleroseprozess über den Zytokin-Entzündungsweg vermittelt werden könnten. Wir haben kürzlich die Auswirkungen eines physiologischen GH-Ersatzes auf kardiovaskuläre Risikomarker bei Männern mit GHD untersucht. In dieser Studie fanden wir heraus, dass die CRP- und IL-6-Spiegel bei mit Wachstumshormonen behandelten Männern im Vergleich zu Kontrollpersonen abnahmen, obwohl sich die Serumlipidspiegel nicht signifikant veränderten. Wir haben kürzlich auch die Konzentration von Entzündungsmarkern bei Frauen mit Hypopituitarismus im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen untersucht. Wir fanden heraus, dass Frauen mit Hypopituitarismus erhöhte IL-6- und CRP-Spiegel aufweisen, was darauf hindeutet, dass chronische Entzündungen an der Pathogenese der Atherosklerose in dieser Population beteiligt sein könnten. Es wird von entscheidender Bedeutung sein, festzustellen, ob ein physiologischer GH-Ersatz positive Auswirkungen auf Frauen hat und ob diese Effekte durch Östrogen beeinflusst werden.

Wir werden in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie die Wirkung einer langfristigen physiologischen GH-Gabe auf IL-6, CRP, SAA sowie andere klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Frauen mit GHD untersuchen. Darüber hinaus werden wir Struktur-/Funktionskorrelate bei Frauen bewerten, indem wir die Dehnbarkeit der Arterienwände und die Herzfrequenzvariabilität parallel zu kardiovaskulären Risikomarkern messen.

Wir werden die geschlechtsspezifischen Auswirkungen eines physiologischen GH-Ersatzes auf das kardiovaskuläre Risiko bei Frauen mit GHD ermitteln, indem wir untersuchen, ob diese Therapie:

1. hat geschlechtsspezifische Auswirkungen auf kardiovaskuläre Risikomarker
2. hat geschlechtsspezifische Auswirkungen auf Lipidprofile
3. verändert die Herzfrequenzvariabilität und die arterielle Dehnbarkeit parallel zu Veränderungen der kardiovaskulären Risikomarker
4. hat je nach Gonadenstatus unterschiedliche Auswirkungen