Administration af væksthormon og dens virkninger på kardiovaskulære risikofaktorer hos kvinder med væksthormonmangel

Formålet med undersøgelsen er at evaluere de kønsspecifikke effekter af fysiologisk væksthormon (GH) erstatning hos kvinder med GH-mangel på basis af tumorer i hypofysen/hypothalamusregionen, stråling eller kirurgi på kardiovaskulære risikomarkører og arteriel udspilning. Kardiovaskulær dødelighed hos voksne med væksthormonmangel (GH) har vist sig at være øget i en række retrospektive undersøgelser. Øget arteriel intima-media-tykkelse, øget forekomst af aterosklerotiske plaques og endoteldysfunktion er blevet rapporteret hos voksne med væksthormonmangel både i barndoms- og voksenalder-debutformer.

Væksthormonmangelsyndromet (GHD) er forbundet med en klynge af kardiovaskulære risikofaktorer såsom central fedt, øget visceralt fedt, insulinresistens, dyslipoproteinæmi og nedsat plasmafibrinolytisk aktivitet. GH-administration har virkninger på en række af disse faktorer, men det er ukendt, hvilke mekanismer der er impliceret i GH-virkning på ateroskleroseprocessen. Ud over ændringer i aterosklerotiske markører er abnormiteter i hjertefunktion og struktur blevet rapporteret blandt patienter med GHD, hvilket muligvis bidrager til den øgede kardiovaskulære dødelighed. Derudover er GHD forbundet med kardiel autonom dysfunktion, som også kan bidrage til kardiovaskulær dødelighed og forbedres med GH-erstatningsterapi.

Langt de fleste undersøgelser har primært fokuseret på mænd, og de kønsspecifikke effekter af GH-erstatning på kardiovaskulære risikofaktorer forbliver ukendte. Ud over at være af interesse med hensyn til at forstå de fysiologiske virkninger af GH-terapi, er der vigtige terapeutiske implikationer vedrørende data hos kvinder. Hjerte-kar-sygdomme er den hyppigste årsag til dødelighed hos kvinder. Effekter af GH-erstatning på knogletæthed kan være mindre udtalte hos kvinder, og fordi specifikke GH-effekter på kardiovaskulære risikofaktorer hos kvinder er ukendte, er mange voksne kvinder med GHD ubehandlede.

Langvarig GH-behandling reducerer det samlede kropsfedt inklusive visceralt fedt. Fald i centralt fedt vurderet ved talje til hofte-forhold er blevet rapporteret i nogle undersøgelser, men ikke i andre. Administration af GH forårsager insulinresistens akut, men langtidsbehandling kan genoprette glukosefølsomheden. GH-behandling øger niveauet af lipoprotein (a) (Lp (a)), men dets virkninger på andre lipoproteiner er stadig kontroversielle. Nogle undersøgelser har rapporteret fald i LDL-kolesterol med eller uden stigninger i HDL-kolesterol ved administration af GH, mens andre ikke har. Tolv måneders GH-erstatning forbedrer venstre ventrikulær masse og hjerteydelse hos unge voksne med GHD. Nøglefaktorer, der sandsynligvis er involveret i de uoverensstemmende resultater, omfatter heterogenitet af de undersøgte patienter med hensyn til alder for indtræden af ​​GH-mangel (barndom versus voksen), køn, sværhedsgrad af GHD og metodiske spørgsmål såsom dosis og varighed af GH-administration. Derudover har mange af undersøgelserne ingen kontrolperiode.

Inflammation spiller en central rolle i ateroskleroses patofysiologi. Hver aterosklerotisk læsion repræsenterer et andet stadie af en kronisk inflammatorisk proces i arterievæggen, og forskellige markører langs den inflammatoriske kaskade er blevet rapporteret at forudsige kardiovaskulær risiko [34]. Blandt disse er højfølsomhedstestning for C-reaktivt protein (CRP) en af ​​de bedst validerede. Adskillige prospektive undersøgelser understøtter en stærk sammenhæng mellem niveauer af CRP og fremtidig risiko for koronare hændelser. CRP tilføjer betydelig værdi til total- og HDL-kolesterolmålingen i forudsigelsen af ​​kardiovaskulær risiko. Andre distale indikatorer for inflammation, såsom serum-amyloid polypeptid A (SAA), forudsiger ligeledes koronar risiko. Disse distale markører afspejler konsekvenserne af forhøjede proinflammatoriske cytokiner som interleukin-6 (IL-6). GH er kendt for at have vigtige immunmodulerende virkninger. Vi antog derfor, at virkningerne af GH på ateroskleroseprocessen kunne medieres gennem den cytokin-inflammatoriske vej. Vi har for nylig undersøgt virkningerne af fysiologisk GH-erstatning i kardiovaskulære risikomarkører hos mænd med GHD. I denne undersøgelse fandt vi, at CRP- og IL-6-niveauer faldt hos GH-behandlede mænd sammenlignet med kontroller på trods af ingen signifikant ændring i serumlipidniveauer. Vi har også for nylig undersøgt niveauer af inflammatoriske markører hos kvinder med hypopituitarisme sammenlignet med raske kontroller. Vi fandt ud af, at kvinder med hypopituitarisme har øgede niveauer af IL-6 og CRP, hvilket tyder på, at kronisk inflammation kan være involveret i patogenesen af ​​aterosklerose i denne population. Det vil være afgørende at afgøre, om fysiologisk GH-erstatning har gavnlige virkninger hos kvinder, og om disse virkninger er påvirket af østrogen.

Vi vil undersøge effekten af ​​langvarig fysiologisk GH administration på IL-6, CRP, SAA samt andre klassiske kardiovaskulære risikofaktorer hos kvinder med GHD i et randomiseret, placebokontrolleret studie. Derudover vil vi evaluere strukturelle/funktionskorrelater hos kvinder ved at måle arterievægsudspilning og hjertefrekvensvariabilitet parallelt med kardiovaskulære risikomarkører.

Vi vil fastslå de kønsspecifikke effekter af fysiologisk GH-erstatning på kardiovaskulær risiko hos kvinder med GHD ved at undersøge, om denne terapi:

1. har kønsspecifik effekt på kardiovaskulære risikomarkører
2. har kønsspecifik effekt på lipidprofiler
3. ændrer hjertefrekvensvariabilitet og arteriel udspilning parallelt med ændringer i kardiovaskulære risikomarkører
4. har forskellige virkninger afhængigt af gonadal status