Somministrazione dell'ormone della crescita e suoi effetti sui fattori di rischio cardiovascolare nelle donne con deficit di ormone della crescita

Lo scopo dello studio è valutare gli effetti specifici di genere della sostituzione fisiologica dell'ormone della crescita (GH) nelle donne con deficit di GH sulla base di tumori della regione ipofisaria/ipotalamica, radiazioni o interventi chirurgici sui marcatori di rischio cardiovascolare e sulla distensibilità arteriosa. Numerosi studi retrospettivi hanno dimostrato che la mortalità cardiovascolare negli adulti con deficit di ormone della crescita (GH) è aumentata. Aumento dello spessore arterioso intima-media, aumento della prevalenza di placche aterosclerotiche e disfunzione endoteliale sono stati riportati negli adulti con deficit dell'ormone della crescita sia nelle forme di esordio infantile che in età adulta.

La sindrome da deficit dell'ormone della crescita (GHD) è associata a un gruppo di fattori di rischio cardiovascolare come adiposità centrale, aumento del grasso viscerale, insulino-resistenza, dislipoproteinemia e diminuzione dell'attività fibrinolitica plasmatica. La somministrazione di GH ha effetti su un certo numero di questi fattori, ma non è noto quali meccanismi siano implicati nell'azione del GH sul processo di aterosclerosi. Oltre alle alterazioni dei marcatori aterosclerotici, sono state segnalate anomalie della funzione e della struttura cardiaca tra i pazienti con GHD che potrebbero contribuire all'aumento della mortalità cardiovascolare. Inoltre, il GHD è associato a disfunzione autonomica cardiaca che può anche contribuire alla mortalità cardiovascolare e migliora con la terapia sostitutiva con GH.

La stragrande maggioranza degli studi si è concentrata principalmente sugli uomini e gli effetti specifici di genere della sostituzione del GH sui fattori di rischio cardiovascolare rimangono sconosciuti. Oltre ad essere di interesse in termini di comprensione degli effetti fisiologici della terapia con GH, ci sono importanti implicazioni terapeutiche per quanto riguarda i dati nelle donne. Le malattie cardiovascolari sono la prima causa di mortalità nelle donne. Gli effetti della sostituzione del GH sulla densità ossea possono essere meno pronunciati nelle donne e poiché gli effetti specifici del GH sui fattori di rischio cardiovascolare nelle donne non sono noti, molte donne adulte con GHD non vengono trattate.

Il trattamento a lungo termine con GH riduce il grasso corporeo totale, compreso il grasso viscerale. Diminuzioni del grasso centrale valutate dal rapporto vita-fianchi sono state riportate in alcuni studi, ma non in altri. La somministrazione di GH provoca una resistenza acuta all'insulina, ma la terapia a lungo termine può ripristinare la sensibilità al glucosio. Il trattamento con GH aumenta i livelli di lipoproteina (a) (Lp (a)), ma i suoi effetti su altre lipoproteine ​​sono ancora controversi. Alcuni studi hanno riportato diminuzioni del colesterolo LDL con o senza aumenti del colesterolo HDL con la somministrazione di GH, mentre altri no. Dodici mesi di sostituzione con GH migliorano la massa ventricolare sinistra e le prestazioni cardiache nei giovani adulti con GHD. I fattori chiave probabilmente coinvolti nei risultati discrepanti includono l'eterogeneità dei pazienti studiati in termini di età di insorgenza della carenza di GH (infanzia rispetto all'età adulta), sesso, gravità del GHD e problemi metodologici come la dose e la durata della somministrazione di GH. Inoltre, molti degli studi non hanno un periodo di controllo.

L'infiammazione gioca un ruolo centrale nella fisiopatologia dell'aterosclerosi. Ogni lesione aterosclerotica rappresenta uno stadio diverso di un processo infiammatorio cronico nella parete arteriosa e sono stati segnalati diversi marcatori lungo la cascata infiammatoria per predire il rischio cardiovascolare [34]. Tra questi, il test ad alta sensibilità per la proteina C-reattiva (CRP) è uno dei meglio convalidati. Diversi studi prospettici supportano un forte legame tra i livelli di PCR e il rischio futuro di eventi coronarici. La CRP aggiunge un valore considerevole alla misurazione del colesterolo totale e HDL nella previsione del rischio cardiovascolare. Anche altri indicatori distali di infiammazione come il polipeptide siero-amiloide A (SAA) predicono il rischio coronarico. Questi marcatori distali riflettono le conseguenze di elevate citochine proinfiammatorie come l'interleuchina-6 (IL-6). È noto che il GH ha importanti effetti immunomodulatori. Abbiamo quindi ipotizzato che gli effetti del GH sul processo di aterosclerosi potrebbero essere mediati attraverso la via infiammatoria delle citochine. Abbiamo recentemente studiato gli effetti della sostituzione fisiologica del GH nei marcatori di rischio cardiovascolare negli uomini con GHD. In questo studio abbiamo scoperto che i livelli di CRP e IL-6 sono diminuiti negli uomini trattati con GH rispetto ai controlli nonostante nessun cambiamento significativo nei livelli di lipidi sierici. Recentemente abbiamo anche studiato i livelli di marcatori infiammatori nelle donne con ipopituitarismo rispetto ai controlli sani. Abbiamo scoperto che le donne con ipopituitarismo hanno livelli aumentati di IL-6 e CRP suggerendo che l'infiammazione cronica può essere coinvolta nella patogenesi dell'aterosclerosi in questa popolazione. Sarà fondamentale determinare se la sostituzione fisiologica del GH abbia effetti benefici nelle donne e se questi effetti siano influenzati dagli estrogeni.

Indagheremo l'effetto della somministrazione fisiologica a lungo termine di GH su IL-6, CRP, SAA e altri classici fattori di rischio cardiovascolare nelle donne con GHD in uno studio randomizzato, controllato con placebo. Inoltre, valuteremo le correlazioni struttura/funzione nelle donne misurando la distensibilità della parete arteriosa e la variabilità della frequenza cardiaca in parallelo con i marcatori di rischio cardiovascolare.

Stabiliremo gli effetti genere-specifici della sostituzione fisiologica del GH sul rischio cardiovascolare nelle donne con GHD studiando se questa terapia:

1. ha effetti specifici di genere sui marcatori di rischio cardiovascolare
2. ha effetti specifici di genere sui profili lipidici
3. altera la variabilità della frequenza cardiaca e la distensibilità arteriosa in parallelo con i cambiamenti nei marcatori di rischio cardiovascolare
4. ha effetti diversi a seconda dello stato delle gonadi