成長ホルモン欠乏女性における成長ホルモン投与と心血管危険因子に対するその影響

この研究の目的は、下垂体/視床下部領域の腫瘍、放射線、または手術に基づ​​いて、GH欠乏症の女性における生理的成長ホルモン（GH）補充が心血管リスクマーカーと動脈の拡張性に及ぼす性別特異的な効果を評価することです。 成長ホルモン (GH) 欠乏成人の心血管死亡率は、多くの遡及研究で増加することが示されています。 成長ホルモン欠乏症の成人では、小児期および成人期発症型の両方で、動脈内膜中膜の厚さの増加、アテローム性動脈硬化性プラークの有病率の増加、および内皮機能不全が報告されています。

成長ホルモン欠乏症 (GHD) 症候群は、中心性肥満、内臓脂肪の増加、インスリン抵抗性、異常リポタンパク質血症、血漿線溶活性の低下などの一連の心血管リスク因子と関連しています。 GH の投与はこれらの要因の多くに影響を与えますが、どのメカニズムがアテローム性動脈硬化の過程に対する GH の作用に関与しているかは不明です。 アテローム性動脈硬化マーカーの変化に加えて、心臓の機能と構造の異常が GHD 患者の間で報告されており、これが心血管系死亡率の増加に寄与している可能性があります。 さらに、GHD は心臓自律神経機能不全と関連しており、これも心血管死亡率の一因となる可能性があり、GH 補充療法で改善します。

研究の大部分は主に男性に焦点を当てており、心血管の危険因子に対するGH補充の性別特有の影響は依然として不明である。 GH 療法の生理学的効果を理解するという点で興味深いことに加えて、女性のデータに関しては重要な治療上の意味があります。 心血管疾患は女性の主な死亡原因です。 骨密度に対するGH補充の効果は女性ではそれほど顕著ではない可能性があり、女性の心血管危険因子に対するGHの具体的な影響は不明であるため、GHDを有する成人女性の多くは治療を受けていない。

長期にわたるGH治療により、内臓脂肪を含む体脂肪が減少します。 ウエストとヒップの比率によって評価される中心脂肪の減少は、いくつかの研究で報告されていますが、他の研究では報告されていません。 GH の投与は急性のインスリン抵抗性を引き起こしますが、長期治療によりグルコース感受性が回復する可能性があります。 GH 治療はリポタンパク質 (a) (Lp (a)) レベルを増加させますが、他のリポタンパク質に対するその効果については依然として議論の余地があります。 いくつかの研究では、GH投与によるHDLコレステロールの増加の有無にかかわらず、LDLコレステロールの減少が報告されていますが、他の研究では報告されていません。 12 か月間の GH 置換により、GHD の若年成人の左心室質量と心臓の性能が改善します。 矛盾する所見に関与すると考えられる主な要因には、GH欠乏症の発症年齢（小児期と成人期）、性別、GHDの重症度、GH投与の用量や投与期間などの方法論上の問題に関して研究された患者の不均一性が含まれる。 さらに、研究の多くには対照期間がありません。

炎症はアテローム性動脈硬化症の病態生理において中心的な役割を果たします。 各アテローム性動脈硬化病変は動脈壁の慢性炎症過程の異なる段階を表しており、炎症カスケードに沿った異なるマーカーが心血管リスクを予測することが報告されている[34]。 その中でも、C 反応性タンパク質 (CRP) の高感度検査は、最も検証されている検査の 1 つです。 いくつかの前向き研究は、CRP のレベルと冠状動脈イベントの将来のリスクとの間の強い関連性を裏付けています。 CRP は、心血管リスクの予測において総コレステロールおよび HDL コレステロールの測定にかなりの価値を加えます。 血清アミロイドポリペプチド A (SAA) などの炎症の他の遠位指標も同様に冠動脈リスクを予測します。 これらの遠位マーカーは、インターロイキン 6 (IL-6) などの炎症誘発性サイトカインの上昇の影響を反映しています。 GH には重要な免疫調節効果があることが知られています。 したがって、我々は、アテローム性動脈硬化の過程に対する GH の効果は、サイトカイン炎症経路を介して媒介されるのではないかという仮説を立てました。 我々は最近、GHD 患者の心血管リスクマーカーにおける生理学的 GH 置換の影響を調査した。 この研究では、血清脂質レベルに有意な変化がないにもかかわらず、GH治療を受けた男性では対照と比較してCRPおよびIL-6レベルが低下していることがわかりました。 私たちは最近、下垂体機能低下症の女性の炎症マーカーのレベルを健康な対照者と比較して調査しました。 私たちは、下垂体機能低下症の女性ではIL-6およびCRPのレベルが増加していることを発見し、この集団におけるアテローム性動脈硬化の病因に慢性炎症が関与している可能性を示唆しています。 生理学的 GH 補充が女性に有益な効果をもたらすかどうか、またこれらの効果がエストロゲンの影響を受けるかどうかを判断することが重要です。

私たちは、ランダム化プラセボ対照研究で、GHD 患者の女性における IL-6、CRP、SAA およびその他の古典的な心血管危険因子に対する長期の生理学的 GH 投与の影響を調査する予定です。 さらに、心血管リスクマーカーと並行して動脈壁の拡張性と心拍数変動を測定することにより、女性の構造と機能の相関関係を評価します。

私たちは、この療法が以下のことを行うかどうかを調査することにより、GHD 患者の女性の心血管リスクに対する生理的 GH 補充の性別特異的な効果を確立します。

1. 心血管リスクマーカーに対して性別特有の影響を与える
2. 脂質プロファイルに性別特有の影響を与える
3. 心血管リスクマーカーの変化と並行して、心拍数の変動と動脈の拡張性を変化させます。
4. 生殖腺の状態に応じて異なる影響を及ぼします