Podawanie hormonu wzrostu i jego wpływ na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego u kobiet z niedoborem hormonu wzrostu

Celem badania jest ocena specyficznych dla płci skutków fizjologicznej wymiany hormonu wzrostu (GH) u kobiet z niedoborem GH na podstawie guzów okolicy przysadki/podwzgórza, radioterapii lub operacji na markery ryzyka sercowo-naczyniowego i rozszerzalność tętnic. W wielu badaniach retrospektywnych wykazano zwiększoną śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u osób dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu (GH). Zwiększoną grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnic, zwiększoną częstość występowania blaszek miażdżycowych i dysfunkcję śródbłonka zgłaszano u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu, zarówno w postaci rozpoczynającej się w dzieciństwie, jak iw wieku dorosłym.

Zespół niedoboru hormonu wzrostu (GHD) jest związany z grupą czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak otyłość centralna, zwiększona tkanka tłuszczowa trzewna, insulinooporność, dyslipoproteinemia i zmniejszona aktywność fibrynolityczna osocza. Podawanie GH ma wpływ na wiele z tych czynników, ale nie wiadomo, jakie mechanizmy są zaangażowane w działanie GH na proces miażdżycy. Oprócz zmian w markerach miażdżycowych, u pacjentów z GHD zgłaszano nieprawidłowości w czynności i strukturze serca, które prawdopodobnie przyczyniają się do zwiększonej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ponadto GHD jest związany z dysfunkcją układu autonomicznego serca, która może również przyczyniać się do śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i poprawia się dzięki terapii zastępczej GH.

Zdecydowana większość badań skupiała się głównie na mężczyznach, a zależny od płci wpływ substytucji GH na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego pozostaje nieznany. Oprócz zainteresowania pod względem zrozumienia fizjologicznych efektów terapii hormonem wzrostu, istnieją ważne implikacje terapeutyczne dotyczące danych dotyczących kobiet. Choroby układu krążenia są główną przyczyną śmiertelności kobiet. Wpływ substytucji GH na gęstość kości może być mniej wyraźny u kobiet, a ponieważ specyficzny wpływ GH na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego u kobiet jest nieznany, wiele dorosłych kobiet z GHD nie jest leczonych.

Długotrwałe leczenie GH zmniejsza całkowitą tkankę tłuszczową, w tym tłuszcz trzewny. W niektórych badaniach odnotowano zmniejszenie centralnej tkanki tłuszczowej oceniane na podstawie stosunku talii do bioder, ale nie w innych. Podawanie GH powoduje ostrą insulinooporność, ale długotrwała terapia może przywrócić wrażliwość na glukozę. Leczenie GH zwiększa poziom lipoprotein (a) (Lp (a)), ale jego wpływ na inne lipoproteiny jest nadal kontrowersyjny. Niektóre badania wykazały spadek poziomu cholesterolu LDL z lub bez wzrostu poziomu cholesterolu HDL po podaniu GH, podczas gdy inne nie. Dwanaście miesięcy zastępowania GH poprawia masę lewej komory i wydolność serca u młodych dorosłych z GHD. Kluczowe czynniki prawdopodobnie związane z rozbieżnymi wynikami obejmują heterogeniczność badanych pacjentów pod względem wieku wystąpienia niedoboru GH (dzieciństwo a dorosłość), płeć, nasilenie GHD oraz kwestie metodologiczne, takie jak dawka i czas podawania GH. Ponadto wiele badań nie ma okresu kontrolnego.

Zapalenie odgrywa kluczową rolę w patofizjologii miażdżycy. Każda zmiana miażdżycowa reprezentuje inny etap przewlekłego procesu zapalnego w ścianie tętnicy, a różne markery wzdłuż kaskady zapalnej zostały opisane jako predyktory ryzyka sercowo-naczyniowego [34]. Wśród nich wysokoczułe testy na obecność białka C-reaktywnego (CRP) są jednymi z najlepiej zweryfikowanych. Kilka badań prospektywnych potwierdza silny związek między poziomem CRP a przyszłym ryzykiem incydentów wieńcowych. CRP wnosi znaczną wartość do pomiaru cholesterolu całkowitego i HDL w przewidywaniu ryzyka sercowo-naczyniowego. Inne odległe wskaźniki stanu zapalnego, takie jak surowiczo-amyloidowy polipeptyd A (SAA), podobnie przewidują ryzyko wieńcowe. Te dystalne markery odzwierciedlają konsekwencje podwyższonego poziomu cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-6 (IL-6). Wiadomo, że GH ma ważne działanie immunomodulujące. Postawiliśmy zatem hipotezę, że wpływ GH na proces miażdżycy tętnic może zachodzić za pośrednictwem szlaku cytokinowo-zapalnego. Niedawno zbadaliśmy wpływ fizjologicznej wymiany GH na markery ryzyka sercowo-naczyniowego u mężczyzn z GHD. W tym badaniu odkryliśmy, że poziomy CRP i IL-6 zmniejszyły się u mężczyzn leczonych GH w porównaniu z grupą kontrolną, pomimo braku istotnych zmian w poziomie lipidów w surowicy. Niedawno zbadaliśmy również poziomy markerów stanu zapalnego u kobiet z niedoczynnością przysadki mózgowej w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Stwierdziliśmy, że kobiety z niedoczynnością przysadki mają podwyższone poziomy IL-6 i CRP, co sugeruje, że przewlekły stan zapalny może być zaangażowany w patogenezę miażdżycy w tej populacji. Kluczowe znaczenie będzie miało ustalenie, czy fizjologiczna substytucja hormonu wzrostu ma korzystny wpływ na kobiety i czy na te efekty ma wpływ estrogen.

Zbadamy wpływ długotrwałego fizjologicznego podawania GH na IL-6, CRP, SAA, a także inne klasyczne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego u kobiet z GHD w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo. Ponadto ocenimy korelaty strukturalne/funkcjonalne u kobiet, mierząc rozciągliwość ścian tętnic i zmienność rytmu serca równolegle z markerami ryzyka sercowo-naczyniowego.

Ustalimy specyficzny dla płci wpływ fizjologicznej wymiany GH na ryzyko sercowo-naczyniowe u kobiet z GHD, badając, czy ta terapia:

1. ma specyficzny dla płci wpływ na markery ryzyka sercowo-naczyniowego
2. ma specyficzny dla płci wpływ na profile lipidowe
3. zmienia zmienność rytmu serca i rozszerzalność tętnic równolegle ze zmianami markerów ryzyka sercowo-naczyniowego
4. ma różne skutki w zależności od stanu gonad