Terapie pro děti s pokročilým stádiem vysoce rizikového neuroblastomu

V této prospektivní studii fáze II je topotekan podáván intravenózně denně po dobu 5 dnů po dobu 2 po sobě jdoucích týdnů ve dvou cyklech v úvodním léčebném okně. Pacienti následně dostanou standardní léčbu během indukční a intenzifikační fáze.

Cíle této zkoušky jsou:

• Odhadnout míru odpovědi na úvodní okno dvou cyklů IV topotekanu, když je podáván v dávkách upravených tak, aby bylo dosaženo cílené systémové expozice u dětí s pokročilým stadiem neuroblastomu.
• Stanovit proveditelnost a toxicitu intenzifikační fáze vysokodávkované chemoterapie topotekanem a cyklofosfamidem s následnou autologní transplantací periferních kmenových buněk
• Odhadnout 3leté celkové přežití a přežití bez progrese u pacientů léčených tímto přístupem
• Charakterizovat fenotyp nádorových buněk neuroblastomu
• Zhodnotit dispozice topotekanu u dříve neléčených pacientů s neuroblastomem

Podrobnosti o chemoterapeutické intervenci:

Fáze okna Popis topotekanu, terapie oknem - topotekan podávaný intravenózně denně jako 30minutová infuze po dobu pěti po sobě jdoucích dnů, dva dny bez přestávky a poté pět po sobě jdoucích dnů. Dávka pro den 1 a 2 byla 3,0 mg/m2 a následné dávky byly upraveny tak, aby bylo dosaženo cílové systémové expozice. Druhý cyklus topotekanu byl podán přibližně 16 dní od konce prvního cyklu, přičemž počáteční dávka pro druhý cyklus topotekanu byla založena na dávce potřebné v předchozím cyklu k dosažení cílové AUC.

Indukční fáze

Popis cyklofosfamidu, MESNA, adriamycinu, cisplatiny, karboplatiny a etoposidu, indukční fáze (po dokončení okna) se skládá ze 4 cyklů terapie:

Cyklus 1: Cyklofosfamid 1 g/m2 denně x 2 I.V. den 1 a 2 Adriamycin 35 mg/m2 I.V. pouze den 1, MESNA: 250 mg/m2 I.V. bezprostředně po infuzi cyklofosfamidu a 3 a 6 hodin po infuzi a etoposid: 30 mg/m2 po dobu 30 minut, následně 250 mg/m2/den x 3 dny I.V. kontinuální infuzí (2.-5. den) Cykly 2 a 4- Cisplatina 40 mg/m2/den x 5 I.V. nad 1 hodinu (1.-5. den) Etoposid 200 mg/m2/den x 3 I.V. více než 1 hodinu (dny 2, 3, 4) Cyklus 3: Karboplatina: dávka upravena podle GFR v den 1. Dávka v mg/m2 = 8 x [(0,93 GFR) + 15] Ifosfamid: 2 g/m2 I.V. nad 1 hodinu denně x 3 (2., 3., 4. den) MESNA: 500 mg/m2 I.V. bezprostředně po ifosfamidu a o 3 a 6 hodin později Etoposid: 100 mg/m2 IV denně x 3 po dobu 1 hodiny (dny 2, 3, 4).

Intenzifikační fáze

Topotekan, cyklofosfamid a MESNA – intenzifikační terapie:

Topotekan - cílená dávka - denně x 5 dní po dobu dvou týdnů. Cyklofosfamid 750 mg/m2 IV během 1 hodiny ve dnech 8 až 12. MESNA 175 mg/m2 IV ihned po cyklofosfamidu a 3 a 6 hodin později. Infuze dříve odebraných kmenových buněk periferní krve v den 14.

Subjekty, které nereagují na topotekanové okno, nedostanou topotekan během intenzifikace, ale místo toho dostanou následující intenzifikační terapii:

Karboplatina 700 mg/m2/den IV, více než jednu hodinu q.o.d. x 3 Etoposid 500 mg/m2/den IV, po dobu 6 hodin q.o.d. x 3. Infuze dříve odebraných kmenových buněk periferní krve 8. den

Podrobnosti k intervenci: Postup/Operace: Operace Chirurgická resekce bude provedena po okenní terapii u proveditelných subjektů. Pokud operace nebyla možná po resekci primární nádorové hmoty pomocí okna Topotecan a po zotavení z indukce a přehodnocení stavu nádoru bylo provedeno pečlivé stanovení stadia lymfatických uzlin.