Genetický základ pro variace v renální eliminaci metforminu

Lék, který se používá při léčbě diabetu typu II, má úzký terapeutický rozsah. Jeho čistá renální clearance sekrecí (tj. renální clearance mínus filtrační clearance) se u normálních zdravých subjektů pohybuje od přibližně 100 ml/min do 800 ml/min. Ačkoli mnoho faktorů může přispívat k interindividuálním variacím renální sekreční clearance, počáteční odhady dědičnosti (vyšší než 0,6) naznačují, že genetické faktory hrají důležitou roli v renální sekreci metforminu. Dostupné důkazy podporují myšlenku, že hOCT2 je primárním transportérem zapojeným do prvního kroku renální sekrece metforminu, tj. vychytávání z krve do buňky tubulu přes bazolaterální membránu. Konkrétně, (a) hOCT2 je primární přenašeč organických kationtů na bazolaterální membráně lidské ledviny; a (b) metformin interaguje s hOCT2 a je translokován pomocí hOCT2 v heterologních expresních systémech.

V nedávných studiích jsme identifikovali čtyři varianty (M165I, A270S, R400C a K432Q) s etnicky specifickými frekvencemi alel ≥ 1 % [6], které ve studiích v heterologních expresních systémech změnily funkci. Kromě toho jsme identifikovali společný haplotyp hOCT2 a jeden haplotyp, které obsahují nesynonymní cSNP, A270S. Zjistíme, zda variabilita renální sekreční clearance modelového organického kationtu metforminu u zdravých jedinců souvisí s genetickou variací hOCT2. Zejména určíme, zda se renální clearance metforminu liší u jedinců, kteří jsou homozygotní pro běžný haplotyp OCT2 (OCT2*1) a těch, kteří jsou heterozygotní pro méně běžný haplotyp OCT2*3D, který jsme identifikovali v komplexním screening etnicky identifikovaných vzorků DNA. Zjistíme také, zda jedinci, kteří jsou heterozygotní pro méně časté varianty OCT2, M165I, R400C a K432Q, mají sníženou renální clearance metforminu.