Base genetica per la variazione nell'eliminazione renale di metformina

Il farmaco, utilizzato nel trattamento del diabete di tipo II, ha un range terapeutico ristretto. La sua clearance renale netta per secrezione (cioè clearance renale meno clearance di filtrazione) varia da circa 100 ml/min a 800 ml/min in soggetti sani e normali. Sebbene molti fattori possano contribuire alla variazione interindividuale nella clearance secretoria renale, le stime iniziali di ereditabilità (maggiori di 0,6) suggeriscono che i fattori genetici svolgono un ruolo importante nella secrezione renale di metformina. Le prove disponibili supportano l'idea che hOCT2 sia il trasportatore principale coinvolto nella prima fase della secrezione renale di metformina, cioè l'assorbimento dal sangue alla cellula del tubulo attraverso la membrana basolaterale. In particolare, (a) hOCT2 è il principale trasportatore di cationi organici sulla membrana basolaterale del rene umano; e (b) la metformina interagisce con ed è traslocata da hOCT2 in sistemi di espressione eterologa.

In studi recenti, abbiamo identificato quattro varianti (M165I, A270S, R400C e K432Q) con frequenze alleliche etniche specifiche ≥1% [6] che hanno alterato la funzione negli studi sui sistemi di espressione eterologa. Inoltre, abbiamo identificato un aplotipo comune di hOCT2 e un aplotipo che contiene il cSNP non sinonimo, A270S. Verificheremo se la variabilità nella clearance secretoria renale del catione organico modello, la metformina, in individui sani è associata alla variazione genetica in hOCT2. In particolare, determineremo se la clearance renale della metformina differisce negli individui che sono omozigoti per l'aplotipo comune di OCT2 (OCT2*1) e in quelli che sono eterozigoti per l'aplotipo meno comune OCT2*3D, che abbiamo identificato in un ampio screening di campioni di DNA identificati etnicamente. Verificheremo anche se gli individui che sono eterozigoti per le varianti OCT2 meno comuni, M165I, R400C e K432Q, hanno una ridotta clearance renale della metformina.