Genetisk grundlag for variation i renal eliminering af metformin

Lægemidlet, som bruges til behandling af type II diabetes, har et snævert terapeutisk område. Dens netto renale clearance ved sekretion (dvs. renal clearance minus filtrationsclearance) varierer fra ca. 100 ml/min til 800 ml/min hos normale, raske forsøgspersoner. Selvom mange faktorer kan bidrage til inter-individuel variation i renal sekretorisk clearance, tyder de første estimater af heritabilitet (større end 0,6) på, at genetiske faktorer spiller en vigtig rolle i den renale sekretion af metformin. Tilgængelig dokumentation understøtter ideen om, at hOCT2 er den primære transportør, der er involveret i det første trin af nyresekretion af metformin, dvs. optagelse fra blodet til tubulicellen over den basolaterale membran. Især (a) hOCT2 er den primære organiske kationtransportør på den basolaterale membran af den menneskelige nyre; og (b) metformin interagerer med og translokeres af hOCT2 i heterologe ekspressionssystemer.

I nyere undersøgelser identificerede vi fire varianter (M165I, A270S, R400C og K432Q) med etnisk-specifikke allelfrekvenser ≥1% [6], som har ændret funktion i undersøgelser i heterologe ekspressionssystemer. Derudover identificerede vi en fælles haplotype af hOCT2 og en haplotype, der indeholder den ikke-synonyme cSNP, A270S. Vi vil afgøre, om variabilitet i den renale sekretoriske clearance af den organiske modelkation, metformin, hos raske individer er forbundet med genetisk variation i hOCT2. Vi vil især afgøre, om den renale clearance af metformin er forskellig hos personer, der er homozygote for den almindelige haplotype af OCT2 (OCT2*1), og dem, der er heterozygote for den mindre almindelige haplotype OCT2*3D, som vi har identificeret i en omfattende screening af etnisk identificerede DNA-prøver. Vi vil også afgøre, om personer, der er heterozygote for de mindre almindelige OCT2-varianter, M165I, R400C og K432Q, har reduceret renal clearance af metformin.