Genetische Grundlage für Variationen in der renalen Elimination von Metformin

Das Medikament, das zur Behandlung von Typ-II-Diabetes eingesetzt wird, hat eine enge therapeutische Breite. Seine Nettorenale Clearance durch Sekretion (d. h. renale Clearance minus Filtrationsclearance) liegt bei normalen, gesunden Probanden zwischen etwa 100 ml/min und 800 ml/min. Obwohl viele Faktoren zur interindividuellen Variation der renalen sekretorischen Clearance beitragen können, deuten erste Schätzungen der Erblichkeit (größer als 0,6) darauf hin, dass genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der renalen Sekretion von Metformin spielen. Die verfügbaren Beweise stützen die Annahme, dass hOCT2 der primäre Transporter ist, der am ersten Schritt der renalen Sekretion von Metformin beteiligt ist, d. h. an der Aufnahme vom Blut zur Tubuluszelle über die basolaterale Membran. Insbesondere (a) hOCT2 ist der primäre organische Kationentransporter auf der basolateralen Membran der menschlichen Niere; und (b) Metformin interagiert mit hOCT2 und wird von diesem in heterologen Expressionssystemen transloziert.

In aktuellen Studien haben wir vier Varianten (M165I, A270S, R400C und K432Q) mit ethnisch-spezifischen Allelfrequenzen ≥ 1 % identifiziert [6], die in Studien in heterologen Expressionssystemen eine veränderte Funktion aufwiesen. Darüber hinaus identifizierten wir einen gemeinsamen Haplotyp von hOCT2 und einen Haplotyp, der den nicht-synonymen cSNP A270S enthält. Wir werden feststellen, ob die Variabilität der renalen sekretorischen Clearance des organischen Modellkations Metformin bei gesunden Personen mit genetischer Variation in hOCT2 zusammenhängt. Insbesondere werden wir feststellen, ob sich die renale Clearance von Metformin bei Personen unterscheidet, die homozygot für den häufigen Haplotyp OCT2 (OCT2*1) sind, und solchen, die heterozygot für den weniger häufigen Haplotyp OCT2*3D sind, den wir in einer umfassenden Studie identifiziert haben Screening ethnisch identifizierter DNA-Proben. Wir werden auch feststellen, ob Personen, die heterozygot für die weniger häufigen OCT2-Varianten M165I, R400C und K432Q sind, eine verringerte renale Clearance von Metformin aufweisen.