Genetyczne podstawy zmienności w eliminacji metforminy przez nerki

Lek stosowany w leczeniu cukrzycy typu II ma wąski zakres terapeutyczny. Jego klirens nerkowy netto przez wydzielanie (tj. klirens nerkowy minus klirens filtracyjny) waha się od około 100 ml/min do 800 ml/min u zdrowych osób. Chociaż wiele czynników może przyczyniać się do międzyosobniczej zmienności nerkowego klirensu wydzielniczego, wstępne oszacowania dziedziczności (większe niż 0,6) sugerują, że czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w nerkowym wydzielaniu metforminy. Dostępne dowody potwierdzają tezę, że hOCT2 jest głównym transporterem zaangażowanym w pierwszy etap wydzielania metforminy przez nerki, tj. wychwyt z krwi do komórki kanalików przez błonę podstawno-boczną. W szczególności (a) hOCT2 jest głównym transporterem kationów organicznych na błonie podstawno-bocznej nerki ludzkiej; oraz (b) metformina oddziałuje z hOCT2 i jest przez niego przemieszczana w heterologicznych systemach ekspresyjnych.

W ostatnich badaniach zidentyfikowaliśmy cztery warianty (M165I, A270S, R400C i K432Q) z częstością alleli specyficznych dla danej grupy etnicznej ≥1% [6], które zmieniły funkcję w badaniach w heterologicznych systemach ekspresji. Ponadto zidentyfikowaliśmy wspólny haplotyp hOCT2 i jeden haplotyp, który zawiera niesynonimiczny cSNP, A270S. Ustalimy, czy zmienność klirensu wydzielniczego nerek modelowego kationu organicznego, metforminy, u zdrowych osób jest związana ze zmiennością genetyczną hOCT2. W szczególności ustalimy, czy klirens nerkowy metforminy różni się u osób homozygotycznych pod względem wspólnego haplotypu OCT2 (OCT2*1) i u osób heterozygotycznych pod względem mniej powszechnego haplotypu OCT2*3D, który zidentyfikowaliśmy w obszernym ekran próbek DNA zidentyfikowanych etnicznie. Ustalimy również, czy osoby heterozygotyczne pod względem mniej powszechnych wariantów OCT2, M165I, R400C i K432Q, mają zmniejszony klirens nerkowy metforminy.