Podávání autologních dendritických buněk (DC) infikovaných adenovirem exprimujícím Her-2

My, výzkumníci z Hamilton Health Sciences, jsme vyvinuli nový přístup k léčbě rakoviny pomocí transfekovaných dendritických buněk (DC) k vytvoření zvýšené imunity vůči definovaným nádorovým antigenům. Dendritické buňky jsou vysoce specializované buňky prezentující antigen nacházející se v kostní dřeni, lymfatických uzlinách, kůži a brzlíku. Infekce DC adenovirovými (Ad) vektory obsahujícími geny pro definované nádorové antigeny umožňuje intracelulární expresi a prezentaci nádorových peptidů transfekovanými DC omezenou na hlavní histokompatibilní komplex (MHC). Vzhledem k silným imunostimulačním vlastnostem DC a schopnosti využít genový přenos k „naložení“ DC nádorovým antigenem předpokládáme, že podávání transdukovaných autologních DC může mít potenciální terapeutický přínos jako vakcína proti rakovině. Zkoumali jsme vakcinaci založenou na ad-tumorovém antigenu DC na myších modelech rakoviny prsu a melanomu. V obou modelech vede injekce (injekce) Ad-transdukovaných DC k vysoce účinné imunitní aktivaci a antigen-specifickým protinádorovým odpovědím. V těchto modelech vysoké hladiny antigen-specifických, cytotoxických efektorových lymfocytů, které rozpoznávají a zabíjejí rakovinné buňky, přímo korelují s terapeutickou odpovědí (regrese nádoru a/nebo úplná ochrana zvířat následně znovu vystavených nádorovým buňkám). Zvířata vykazující specifickou imunitu in vitro jsou chráněna proti následné injekci rakovinných buněk. Kromě toho jsme pozorovali úplné vymizení a významné dlouhodobé přežití u zvířat s prokázaným metastatickým onemocněním bez prokazatelné toxicity. Na rozdíl od vakcinačních protokolů s nádorovými peptidy nebo purifikovanými epitopy, které jsou omezeny na MHC-I (tj. HLA-A2), zjistili jsme, že injekce DC transdukovaných vektorem exprimujícím celý nádorový antigen vede k prezentaci peptidu z komplexů MHC-I i MHC-II. Následná imunitní odpověď se skládá z populací CD4+ i CD8+ T buněk. Genový přenos nádorových antigenů založený na Ad se tedy zdá být účinným přístupem: (1) umožňující trvalé zpracování endogenního peptidu a (2) usnadnění DC-specifické prezentace imunitnímu systému hostitele. Ukázali jsme, že použitím replikačně deficitního adenovirového vektoru exprimujícího Her-2/neu DNA pod kontrolou promotoru viru lidského myšího nádoru mléčné žlázy (MMTV) můžeme transfekovat DC derivované z kostní dřeně (AdHer2/DC). Tyto buňky se pak použijí k imunizaci myší příjemců proti nádorové expozici Her2 transgenními nádorovými buňkami. Ochrana je antigenně specifická (anti Her2). Na základě těchto preklinických studií zahájíme pilotní studii vakcíny AdHer2/DC u pacientek s nadměrnou expresí Her -2/neu s metastatickým karcinomem prsu. Dlouhodobé cíle a důsledky možných výsledků: Cílem této úvodní pilotní studie fáze I je vyhodnotit bezpečnost a dávkovací schéma vakcinační terapie. Vakcína bude testována v následných studiích fáze II a III, aby se stanovila účinnost ve srovnání se standardními terapiemi. Dlouhodobým cílem je případně otestovat tuto terapii v adjuvantní léčbě karcinomu prsu u pacientek s nadměrnou expresí Her-2/neu.