Administration af autologe dendritiske celler (DC'er) inficeret med et adenovirus, der udtrykker Her-2

Vi, forskerne ved Hamilton Health Sciences, har udviklet en ny tilgang til cancerterapi ved hjælp af transficerede dendritiske celler (DC'er) til at generere forbedret immunitet over for definerede tumorantigener. Dendritiske celler er højt specialiserede antigenpræsenterende celler, der findes i knoglemarv, lymfeknuder, hud og thymus. Infektion af DC'er med Adenovirus (Ad) vektorer, der inkorporerer gener for definerede tumorantigener, muliggør intracellulær ekspression og major histocompatability complex (MHC)-begrænset præsentation af tumorpeptider af transficerede DC'er. I betragtning af DC'ers potente immunstimulerende egenskaber og evnen til at bruge genoverførsel til at "loade" DC'er med tumorantigen, antager vi, at administration af transducerede autologe DC'er kan have potentiel terapeutisk fordel som en cancervaccine. Vi har undersøgt Ad-tumor antigen DC-baseret vaccination i murine modeller af brystkræft og melanom. I begge modeller resulterer injektion(er) af Ad-transducerede DC'er i meget potent immunaktivering og antigenspecifikke antitumorresponser. I disse modeller korrelerer høje niveauer af antigenspecifikke, cytotoksiske effektorlymfocytter, der genkender og dræber cancerceller, direkte med et terapeutisk respons (tumorregression og/eller fuldstændig beskyttelse af dyr, der efterfølgende genudfordres med tumorceller). Dyr, der udviser specifik in vitro-immunitet, er beskyttet mod efterfølgende injektion af cancerceller. Desuden har vi observeret fuldstændig opløsning og signifikant langtidsoverlevelse hos dyr med etableret metastatisk sygdom uden påviselig toksicitet. I modsætning til vaccinationsprotokoller med tumorpeptider eller oprensede epitoper, der er MHC-I-begrænsede (dvs. HLA-A2), har vi fundet, at injektion af DC'er transduceret med en vektor, der udtrykker hele tumorantigenet, resulterer i peptidpræsentation fra både MHC-I- og MHC-II-komplekser. Det efterfølgende immunrespons består af både CD4+ og CD8+ T-cellepopulationer. Ad-baseret genoverførsel af tumorantigener ser således ud til at være en effektiv tilgang: (1) muliggør vedvarende endogen peptidbehandling og (2) facilitering af DC-specifik præsentation til værtens immunsystem. Vi har vist, at ved at bruge en replikationsdeficient adenovirusvektor, der udtrykker Her-2/neu DNA under kontrol af en human musebrysttumorvirus (MMTV) promotor, kan vi transficere knoglemarvs-afledte DC'er (AdHer2/DC). Disse celler anvendes derefter til at immunisere modtagermus mod tumorudfordring med Her2 transgene tumorceller. Beskyttelsen er antigenspecifik (anti Her2). På basis af disse prækliniske undersøgelser vil vi påbegynde et pilotforsøg med AdHer2/DC-vaccinen i Her -2/neu-overudtrykkende patienter med metastatisk brystkræft. Langsigtede mål og implikationer af mulige resultater: Målene for denne indledende pilotfase I undersøgelse er at evaluere sikkerheden og doseringsplanen for vaccinebehandlingen. Vaccinen vil blive testet i efterfølgende fase II og III undersøgelser for at bestemme effektiviteten sammenlignet med standardbehandlinger. De langsigtede mål er til sidst at teste denne terapi i adjuverende brystkræft-indstilling hos Her-2/neu-overudtrykkende patienter.