Verabreichung von autologen dendritischen Zellen (DCs), die mit einem Her-2 exprimierenden Adenovirus infiziert sind

Wir, die Forscher von Hamilton Health Sciences, haben einen neuartigen Ansatz zur Krebstherapie entwickelt, bei dem transfizierte dendritische Zellen (DCs) verwendet werden, um eine verbesserte Immunität gegen definierte Tumorantigene zu erzeugen. Dendritische Zellen sind hochspezialisierte antigenpräsentierende Zellen, die im Knochenmark, in den Lymphknoten, in der Haut und im Thymus zu finden sind. Die Infektion von DCs mit Adenovirus (Ad)-Vektoren, die Gene für definierte Tumorantigene enthalten, ermöglicht die intrazelluläre Expression und die durch den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) eingeschränkte Präsentation von Tumorpeptiden durch transfizierte DCs. Angesichts der starken immunstimulatorischen Eigenschaften von DCs und der Fähigkeit, DCs durch Gentransfer mit Tumorantigen zu „beladen“, stellen wir die Hypothese auf, dass die Verabreichung transduzierter autologer DCs einen potenziellen therapeutischen Nutzen als Krebsimpfstoff haben könnte. Wir haben die Ad-Tumor-Antigen-DC-basierte Impfung in Mausmodellen von Brustkrebs und Melanom untersucht. In beiden Modellen führt die Injektion(en) von Ad-transduzierten DCs zu einer hochpotenten Immunaktivierung und Antigen-spezifischen Anti-Tumor-Antworten. In diesen Modellen korrelieren hohe Konzentrationen an Antigen-spezifischer, zytotoxischer Effektor-Lymphozyten, die Krebszellen erkennen und töten, direkt mit einer therapeutischen Reaktion (Tumorregression und/oder vollständiger Schutz von Tieren, die anschließend erneut Tumorzellen ausgesetzt werden). Tiere, die eine spezifische In-vitro-Immunität zeigen, sind gegen eine nachfolgende Injektion von Krebszellen geschützt. Darüber hinaus haben wir eine vollständige Auflösung und ein signifikantes Langzeitüberleben bei Tieren mit etablierter metastasierter Erkrankung ohne nachweisbare Toxizität beobachtet. Im Gegensatz zu Impfprotokollen mit Tumorpeptiden oder gereinigten Epitopen, die auf MHC-I beschränkt sind (d. h. HLA-A2) haben wir herausgefunden, dass die Injektion von DCs, die mit einem Vektor transduziert wurden, der das gesamte Tumorantigen exprimiert, zu einer Peptidpräsentation von sowohl MHC-I- als auch MHC-II-Komplexen führt. Die nachfolgende Immunantwort besteht sowohl aus CD4+- als auch aus CD8+-T-Zellpopulationen. Daher scheint der Ad-basierte Gentransfer von Tumorantigenen ein effizienter Ansatz zu sein: (1) Ermöglichung einer anhaltenden endogenen Peptidprozessierung und (2) Erleichterung der DC-spezifischen Präsentation gegenüber dem Immunsystem des Wirts. Wir haben gezeigt, dass wir unter Verwendung eines replikationsdefizienten Adenovirusvektors, der Her-2/neu-DNA unter der Kontrolle eines humanen Maus-Brusttumorvirus (MMTV)-Promotors exprimiert, dass wir von Knochenmark stammende DCs (AdHer2/DC) transfizieren können. Diese Zellen werden dann verwendet, um Empfängermäuse gegen eine Tumorprovokation mit Her2-transgenen Tumorzellen zu immunisieren. Der Schutz ist antigenspezifisch (anti Her2). Auf der Grundlage dieser präklinischen Studien werden wir eine Pilotstudie mit dem AdHer2/DC-Impfstoff bei Her-2/neu-überexprimierenden Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs einleiten. Langfristige Ziele und Implikationen möglicher Ergebnisse: Die Ziele dieser ersten Phase-I-Pilotstudie sind die Bewertung der Sicherheit und des Dosierungsplans der Impfstofftherapie. Der Impfstoff wird in anschließenden Phase-II- und -III-Studien getestet, um die Wirksamkeit im Vergleich zu Standardtherapien zu bestimmen. Langfristiges Ziel ist es, diese Therapie schließlich im adjuvanten Brustkrebssetting bei Her-2/neu-überexprimierenden Patientinnen zu testen.