Administración de células dendríticas autólogas (DC) infectadas con un adenovirus que expresa Her-2

Nosotros, los investigadores de Hamilton Health Sciences, hemos desarrollado un enfoque novedoso para la terapia del cáncer utilizando células dendríticas (DC) transfectadas para generar una inmunidad mejorada a antígenos tumorales definidos. Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos altamente especializadas que se encuentran en la médula ósea, los ganglios linfáticos, la piel y el timo. La infección de DC con vectores de adenovirus (Ad) que incorporan genes para antígenos tumorales definidos permite la expresión intracelular y la presentación restringida del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de péptidos tumorales por DC transfectadas. Dadas las potentes propiedades inmunoestimuladoras de las DC y la capacidad de usar la transferencia de genes para "cargar" las DC con antígeno tumoral, planteamos la hipótesis de que la administración de DC autólogas transducidas puede tener un beneficio terapéutico potencial como vacuna contra el cáncer. Hemos examinado la vacunación basada en DC del antígeno tumoral Ad en modelos murinos de cáncer de mama y melanoma. En ambos modelos, las inyecciones de DC transducidas con Ad dan como resultado una activación inmunitaria muy potente y respuestas antitumorales específicas de antígeno. En estos modelos, los altos niveles de linfocitos efectores citotóxicos específicos de antígeno que reconocen y eliminan las células cancerosas se correlacionan directamente con una respuesta terapéutica (regresión del tumor y/o protección completa de los animales que posteriormente se vuelven a exponer con células tumorales). Los animales que demuestran inmunidad in vitro específica están protegidos contra la inyección posterior de células cancerosas. Además, hemos observado una resolución completa y una supervivencia significativa a largo plazo en animales con enfermedad metastásica establecida sin toxicidad demostrable. A diferencia de los protocolos de vacunación con péptidos tumorales o epítopos purificados que están restringidos por MHC-I (es decir, HLA-A2), hemos encontrado que la inyección de DC transducidas con un vector que expresa el antígeno tumoral completo da como resultado la presentación de péptidos de los complejos MHC-I y MHC-II. La respuesta inmunitaria posterior se compone de poblaciones de células T CD4+ y CD8+. Por lo tanto, la transferencia de genes basada en Ad de antígenos tumorales parece ser un enfoque eficiente: (1) permite el procesamiento sostenido de péptidos endógenos y (2) facilita la presentación específica de DC al sistema inmunitario del huésped. Hemos demostrado que usando un vector de adenovirus de replicación deficiente que expresa ADN de Her-2/neu bajo el control de un promotor de virus de tumor mamario de ratón humano (MMTV) podemos transfectar DC derivadas de médula ósea (AdHer2/DC). Estas células se usan luego para inmunizar a los ratones receptores contra la exposición tumoral con células tumorales transgénicas Her2. La protección es específica de antígeno (anti Her2). Sobre la base de estos estudios preclínicos, iniciaremos un ensayo piloto de la vacuna AdHer2/DC en pacientes con sobreexpresión de Her -2/neu con cáncer de mama metastásico. Objetivos a largo plazo e implicaciones de los posibles resultados: Los objetivos de este estudio piloto inicial de fase I son evaluar la seguridad y el programa de dosificación de la terapia de la vacuna. La vacuna se probará en estudios posteriores de fase II y III para determinar la eficacia en comparación con las terapias estándar. Los objetivos a largo plazo son probar eventualmente esta terapia en el entorno de cáncer de mama adyuvante en pacientes que sobreexpresan Her-2/neu.