Administração de células dendríticas autólogas (DCs) infectadas com um adenovírus expressando Her-2

Nós, os pesquisadores da Hamilton Health Sciences, desenvolvemos uma nova abordagem para a terapia do câncer usando células dendríticas transfectadas (DCs) para gerar imunidade aprimorada a antígenos tumorais definidos. As células dendríticas são células apresentadoras de antígenos altamente especializadas encontradas na medula óssea, linfonodos, pele e timo. A infecção de DCs com vetores de adenovírus (Ad) que incorporam genes para antígenos tumorais definidos permite a expressão intracelular e a apresentação restrita ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de peptídeos tumorais por DCs transfectadas. Dadas as potentes propriedades imunoestimulantes das DCs e a capacidade de usar a transferência de genes para "carregar" as DCs com antígeno tumoral, levantamos a hipótese de que a administração de DCs autólogas transduzidas pode ter um benefício terapêutico potencial como uma vacina contra o câncer. Examinamos a vacinação baseada em DC de antígeno tumoral ad em modelos murinos de câncer de mama e melanoma. Em ambos os modelos, a(s) injeção(ões) de DCs transduzidas por Ad resulta em ativação imune altamente potente e respostas antitumorais específicas do antígeno. Nestes modelos, altos níveis de linfócitos efetores citotóxicos específicos do antígeno que reconhecem e matam células cancerígenas correlacionam-se diretamente com uma resposta terapêutica (regressão tumoral e/ou proteção completa de animais posteriormente desafiados novamente com células tumorais). Os animais que demonstram imunidade específica in vitro são protegidos contra a injeção subseqüente de células cancerígenas. Além disso, observamos resolução completa e sobrevida significativa a longo prazo em animais com doença metastática estabelecida sem toxicidade demonstrável. Ao contrário dos protocolos de vacinação com peptídeos tumorais ou epítopos purificados que são restritos ao MHC-I (ou seja, HLA-A2), descobrimos que a injeção de DCs transduzidas com um vetor que expressa todo o antígeno tumoral resulta na apresentação de peptídeos de ambos os complexos MHC-I e MHC-II. A resposta imune subsequente é composta por populações de células T CD4+ e CD8+. Assim, a transferência de genes baseada em Ad de antígenos tumorais parece ser uma abordagem eficiente: (1) permitindo o processamento sustentado de peptídeos endógenos e (2) facilitando a apresentação específica de DC ao sistema imunológico do hospedeiro. Mostramos que, usando um vetor de adenovírus deficiente em replicação que expressa DNA de Her-2/neu sob o controle de um promotor de vírus de tumor mamário de camundongo humano (MMTV), podemos transfectar DCs derivadas da medula óssea (AdHer2/DC). Essas células são então usadas para imunizar camundongos receptores contra o desafio tumoral com células tumorais transgênicas Her2. A proteção é específica do antígeno (anti Her2). Com base nesses estudos pré-clínicos, iniciaremos um teste piloto da vacina AdHer2/DC em pacientes com superexpressão de Her -2/neu com câncer de mama metastático. Objetivos de longo prazo e implicações de possíveis resultados: Os objetivos deste estudo piloto inicial de fase I são avaliar a segurança e o esquema de dosagem da terapia vacinal. A vacina será testada em estudos subseqüentes de fase II e III para determinar a eficácia em comparação com as terapias padrão. Os objetivos de longo prazo são, eventualmente, testar esta terapia no cenário de câncer de mama adjuvante em pacientes com superexpressão de Her-2/neu.