Somministrazione di cellule dendritiche autologhe (DC) infettate da un adenovirus che esprime Her-2

Noi, i ricercatori di Hamilton Health Sciences, abbiamo sviluppato un nuovo approccio alla terapia del cancro utilizzando cellule dendritiche trasfettate (DC) per generare una maggiore immunità agli antigeni tumorali definiti. Le cellule dendritiche sono cellule presentanti l'antigene altamente specializzate che si trovano nel midollo osseo, nei linfonodi, nella pelle e nel timo. L'infezione di DC con vettori Adenovirus (Ad) che incorporano geni per antigeni tumorali definiti consente l'espressione intracellulare e la presentazione ristretta del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) dei peptidi tumorali da parte di DC trasfettate. Date le potenti proprietà immunostimolanti delle DC e la capacità di utilizzare il trasferimento genico per "caricare" le DC con l'antigene tumorale, ipotizziamo che la somministrazione di DC autologhe trasdotte possa avere un potenziale beneficio terapeutico come vaccino contro il cancro. Abbiamo esaminato la vaccinazione basata sull'antigene Ad-tumor DC in modelli murini di cancro al seno e melanoma. In entrambi i modelli, l'iniezione di DC trasdotte da Ad provoca un'attivazione immunitaria molto potente e risposte antitumorali specifiche per l'antigene. In questi modelli, alti livelli di linfociti effettori citotossici specifici dell'antigene che riconoscono e uccidono le cellule tumorali sono direttamente correlati a una risposta terapeutica (regressione del tumore e/o protezione completa degli animali successivamente sottoposti a nuova sfida con cellule tumorali). Gli animali che dimostrano un'immunità specifica in vitro sono protetti contro la successiva iniezione di cellule tumorali. Inoltre, abbiamo osservato una risoluzione completa e una significativa sopravvivenza a lungo termine in animali con malattia metastatica accertata senza tossicità dimostrabile. A differenza dei protocolli di vaccinazione con peptidi tumorali o epitopi purificati che sono limitati a MHC-I (es. HLA-A2), abbiamo scoperto che l'iniezione di DC trasdotte con un vettore che esprime l'intero antigene tumorale determina la presentazione del peptide da entrambi i complessi MHC-I e MHC-II. La successiva risposta immunitaria è costituita da entrambe le popolazioni di cellule T CD4+ e CD8+. Pertanto, il trasferimento genico basato su annunci di antigeni tumorali sembra essere un approccio efficiente: (1) consentire l'elaborazione prolungata del peptide endogeno e (2) facilitare la presentazione specifica delle DC al sistema immunitario dell'ospite. Abbiamo dimostrato che utilizzando un vettore di adenovirus carente di replicazione che esprime il DNA di Her-2/neu sotto il controllo di un promotore del virus del tumore mammario di topo umano (MMTV) possiamo trasfettare DC derivate dal midollo osseo (AdHer2/DC). Queste cellule vengono quindi utilizzate per immunizzare i topi riceventi contro la sfida del tumore con cellule tumorali transgeniche Her2. La protezione è antigene specifica (anti Her2). Sulla base di questi studi preclinici avvieremo una sperimentazione pilota del vaccino AdHer2/DC in pazienti con iperespressione di Her -2/neu con carcinoma mammario metastatico. Obiettivi a lungo termine e implicazioni dei possibili risultati: gli obiettivi di questa prima fase pilota dello studio sono valutare la sicurezza e il programma di dosaggio della terapia vaccinale. Il vaccino sarà testato in successivi studi di fase II e III per determinare l'efficacia rispetto alle terapie standard. Gli obiettivi a lungo termine sono di testare alla fine questa terapia nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario in pazienti con iperespressione di Her-2/neu.