Studie vakcíny a imunitního globulinu proti viru žluté zimnice

Tato dvojitě zaslepená, randomizovaná ambulantní studie je navržena tak, aby určila, zda lidský imunoglobulin (IG) omezí viremickou odpověď na vakcínu proti žluté zimnici 17D, aniž by byla ohrožena imunogenicita. Vakcína proti žluté zimnici 17D YF-VAX® se vyrábí ve Spojených státech amerických. IG, Gama STAN S/D®, je vyroben v USA. Studie bude provedena na 80 zdravých dospělých ve věku 18-40 let v USA. Účastníci budou randomizováni tak, aby dostávali YF-VAX® plus fyziologický roztok (40 subjektů), nebo YF-VAX® plus Gama STAN S/D® (40 subjektů). Dávka Gama STAN S/D® bude taková, která se používá k prevenci hepatitidy A, tj. 0,06 ml/kg. Šarže Gama STAN S/D® bude testována a bude prokázáno, že obsahuje protilátky neutralizující žlutou zimnici s log neutralizačním indexem >0,7. Bude podán fyziologický roztok k zaslepení administrátora vakcíny a očkovaného, ​​pokud jde o jejich léčebnou skupinu. K zajištění rovného rozdělení studijních léků účastníkům podle pohlaví bude použit stratifikovaný randomizační postup. Bezpečnost a snášenlivost budou hodnoceny srovnáním výskytu nežádoucích účinků ve dvou léčebných skupinách.

Testovanou hypotézou je, zda současné podávání protilátky proti žluté zimnici a vakcíny proti žluté zimnici (pasivně aktivní imunizace) vede k účinné imunizaci při současném snížení virémie. Účinnost použití Gama STAN S/D® v kombinaci s YF-VAX® bude hodnocena snížením viremické odpovědi u očkované osoby. Viremie je měřítkem replikace viru YF 17D v hostitelských tkáních a nepřítomnost virémie ukazuje, že replikace viru v hostitelských tkáních je zrušena. Očekává se, že zrušení replikace viru omezí možnost šíření viru a virové invaze a poškození životně důležitých orgánů, včetně jater a mozku. Metodami použitými ke kvantifikaci virémie budou reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce (RT-PCR) a přímé plaquing v monovrstvách buněk Vero. Kromě toho budou séra odebraná před vakcinací a na odběrech krve po vakcinaci testována na protilátky neutralizující žlutou zimnici za účelem měření imunogenicity. Metodou použitou k detekci neutralizačních protilátek bude plak-redukční neutralizační test (PRNT) prováděný v kultuře Vero buněk za použití techniky konstantního viru s proměnlivým sérem standardizované americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Beaty et al., 1989). PRNT byla nedávno ověřena a použita k podpoře klinických studií fáze 3 YF-VAX® (Monath et al. 2002a). Primárním cílovým parametrem bude srovnání podílu subjektů bez předchozí imunizace proti žluté zimnici v každé léčebné skupině, kteří mají po očkování měřitelný vakcinační virus. Bude také charakterizována aktivace T-buněk, cytokinová odpověď, odpověď dendritických buněk a kinetika a fenotyp přirozených zabíječských (NK) buněk.

Účastníci studie budou vyloučeni, kteří mají významné základní zdravotní stavy, anamnézu citlivosti na IG nebo zjištěné kontraindikace vakcíny proti žluté zimnici, včetně imunosuprese, poruchy brzlíku, těhotenství nebo přecitlivělosti na vajíčka. Tato vylučovací kritéria představují hlavní kontraindikace použití Gama STAN S/D® a všech vakcín proti žluté zimnici, včetně YF-VAX®.

Studie se skládá z období screeningu a období léčby. Během screeningového období (dny -30 až -1) se získá informovaný souhlas, posoudí se způsobilost pro vstup do studie a provedou se základní testy. Subjekty, které splňují všechna kritéria pro zařazení/vyloučení, jsou způsobilé pro vstup do léčebného období a jsou randomizovány do jedné ze dvou léčebných skupin. V den 0 dostanou subjekty buď YF-VAX® plus fyziologický roztok, nebo YF-VAX® plus Gama STAN S/D®. Subjekty se vracejí na kliniku na denní návštěvy 1., 2., 3., 5., 7., 9., 11., 14., 30. a 91. den. Celková délka účasti pro jednotlivý předmět je přibližně 91 dní.

Hodnocení bezpečnosti u očkovaných subjektů zahrnuje hlášení nežádoucích účinků a klinická laboratorní hodnocení. Aby bylo zajištěno důkladné hlášení nežádoucích příhod během časového intervalu, ve kterém lze očekávat výskyt nežádoucích příhod spojených s vakcinací proti žluté zimnici, budou subjekty požádány o vyplnění studijního deníku pro dny 0-28. Studijní deník bude zaznamenávat jak lokální reakce (tj. bolest, zarudnutí a otok), tak systémové reakce (tj. pocit nevolnosti, bolest hlavy, bolesti svalů, horečku, zimnici, vyrážku, únavu a další celkové příznaky). Toto jsou hlavní příznaky a vedlejší účinky, o kterých je známo, že jsou spojeny s vakcínou proti žluté zimnici 17D. Při každé návštěvě provedou pracovníci studie klinická hodnocení a ve dnech 7, 14 a 30 pracovníci studie zkontrolují deník a sledují jakékoli nežádoucí příhody, které nastaly po očkování.

Velikost vzorku pro účinnost 80 účastníků včetně 40 subjektů ve skupině užívajících YF-VAX® plus fyziologický roztok a 40 subjektů užívajících YF-VAX® plus Gama STAN S/D® poskytuje 80% výkon v jednostranném testu na hladině významnosti alfa 0,05, za předpokladu, že 93 % subjektů nedostávajících imunoglobulin bude vykazovat detekovatelnou virémii a snížení o 35 % (na 61 % subjektů) po podání imunoglobulinu.